<!DOCTYPE HTML PUBLIC "-//W3C//DTD HTML 3.2 Final//EN"> <HTML> <HEAD> <link title="link" href="link.css" type="text/css" rel="stylesheet"> 	<TITLE>La recherche dans la maladie d'Alzheimer</TITLE> 		<meta name="Description" content="l'actualit de la recherche dans la maladie d'Alzheimer"> 	<meta name="Keywords" content="Alzheimer, demence, troubles de la memoire, vieillissement, recherche, progrs"> 	<meta name="author" content="jean marie quiquempois"> <meta name="robots" content="all"> </HEAD> <BODY text="#000080" BGCOLOR="#FFFFFF"> <div align="justify"> <a name="dbut de page"><center><table width="80%" border="1" cellspacing="2" cellpadding="2" align="CENTER" bgcolor="#FFFFBD"> <tr>   <td align="center"><font face="Comic Sans MS" size="+2" color="green">La recherche</font></td> </tr> </table></a> <font size="-1"><a class="i" href="#I">mdicaments</a> | <a class="i" href="#II">modles animaux</a> | <a class="i" href="#III">pidmiologie</a></font></center>  <table border="0" align="JUSTIFY" valign="MIDDLE"> 	<tr> 		<td align="LEFT"><font face="Comic Sans MS" size="+1" color="Red"><a name="I">Recherche et mdicaments</a></font></td> 		<td align="LEFT"><a class=i href="#dbut de page"><img src="bouton/up2.gif" width=15 height=14 alt="dbut de page" border=1 align="left"></a></td> 	</tr> </table>  <br>De nombreux mcanismes aboutissent, au cours de la maladie d'Alzheimer,  la production et au dpt de la protine <font face="Symbol">b</font>&shy;amylode toxique. L'intervention sur certains de ces processus est  l'origine de nouveaux essais. <br><img src="images/voir.gif" width=22 height=12 alt="" border="0"> <a class="i" href="lesions.html"><font size="-1">Les lsions dans la maladies d'Alzheimer</font></a>  <dir><img src="images/carrevert.gif" width=12 height=12 alt="" border="0"><font face="Comic Sans MS" color="Green"> Le processus inflammatoire et immunitaire</font></dir>  Certaines observations font voquer une hyperactivit immunitaire au cours de la maladie d'Alzheimer : raction microgliale autour de la plaque snile, prolifration astrocytaire, production de <a class="g" href="glossaire.html#cytokine" target="gloss">cytokines</a> inflammatoires dont certaines (interleukine&shy;1 et interleukine&shy;6) augmenteraient la synthse de l'<a class=g href="glossaire.html#app" target="gloss">APP</a>. Plusieurs tudes ont montr une relation inverse entre la survenue de la maladie d'Alzheimer &shy;ou la dtrioration conginitive&shy; et la prise d'anti&shy;inflammatoires. Un essai utilisant l'indomtacine tend  soutenir cette hypothse.  <br><br>Les nouveaux <a class="g" href="glossaire.html#ains" target="gloss">A.I.N.S.</a>, inhibiteurs de la <a class="g" href="glossaire.html#cox" target="gloss">COX2</a>, mieux tolrs, devraient encourager cette piste. La propentofylline, de par son action sur la microglie et les astrocytes, devrait agir aussi selon le mme mcanisme.  <dir><img src="images/carrevert.gif" width=12 height=12 alt="" border="0"><font face="Comic Sans MS" color="Green"> Neuroprotection : les inhibiteurs calciques</font></dir> L'effet limit dans le temps des traitements substitutifs peut s'expliquer par la progresion de la mort neuronale. les inhibiteurs calciques pourraient jouer un rle neuroprotecteur en s'opposant  l'influx intracellulaire de calcium, responsable d'une activation enzymatique et d'une destruction cellulaire. Des travaux conduits avec la nimodipine montrent un ralentissement de la dtrioration chez les sujets traits. Les inhibiteurs calciques antihypertenseurs pourraient avoir la mme proprit.  <dir><img src="images/carrevert.gif" width=12 height=12 alt="" border="0"><font face="Comic Sans MS" color="Green"> Les facteurs de croissance nerveuse</font></dir>  On connat depuis longtemps le rle trophique du <a class=g href="glossaire.html#ngf" target="gloss">NGF</a> au niveau des neurones, et en particulier des neurones cholinergiques. Cependant, il n'est pas sr que cette approche ait un avenir en raison d'une possible toxicit  long terme, de doutes sur l'efficacit et de difficults concernant le mode d'administration. Le NGF ne traversant pas la barrire hmato&shy;encphalique, une quipe sudoise a men la premire application par l'intermdiaire d'une pompe intra&shy;ventricualire, mais avec des rsultats modestes sur le plan clinique. Le dveloppement, par gnie gntique, de sous&shy;units du NGF humain capables de traverser la barrire et la mise au point de molcules susceptibles de potentialiser l'activit du NGF reprsentent des approches plus facilement utilisables en clinique. De nombreux autres facteurs neurotrophiques sont  l'tude actuellement.  <dir><img src="images/carrevert.gif" width=12 height=12 alt="" border="0"><font face="Comic Sans MS" color="Green"> Les transplantations neuronales</font></dir>  Les greffes neuronales, qui visent  promouvoir, par la transplantation d'un tissu neuronal actif, la rgnration et la fonction d'un cerveau ls, sont au stade purement exprimental. Les recherches se poursuivent malgr leur caractre plus complexe. Elles profiteront des progrs effectus dans le domaine de la maladie de Parkinson, relativement plus simple.  <dir><img src="images/carrevert.gif" width=12 height=12 alt="" border="0"><font face="Comic Sans MS" color="Green"> Des facteurs agissant sur la protine amylode</font></dir>  L'approche thrapeutique est de tenter d'intervenir sur la production, le dpt ou la neurotoxicit de la protine  un stade prcoce de la maladie chez les sujets  risque. Plusieurs voies sont possibles : <ul> 	<li>L'inhibition des enzymes protolytiques susceptibles de scinder de faon inapproprie ou trop importante le prcurseur (inhibition des <font face="Symbol">b</font>&shy; ou des <font face="Symbol">g</font>&shy;scrtases au profit des <font face="Symbol">a</font>&shy;scrtases, qui favorisent la production des protines solubles non amylodogniques) ; 	<br><br><li>L'inhibition de la neurotoxicit ; 	 	<br><br><li>La rduction de la synthse du prcurseur de l'APP ;  	<br><br><li>L'inhibition de la raction inflammatoire au niveau de la plaque snile ;  	<br><br><li>La prvention ou le ralentissement de la polymrisation des protines solubles en fibrilles amylodes... </ul>  <img src="images/voir.gif" width=22 height=12 alt="" border="0"> <a class="i" href="lesions.html"><font size="-1">Les lsions dans la maladies d'Alzheimer</font></a>  <br><br>Le rle de l'ApoE4 sur la pathognie de la formation des plaques et des dgnrescences neurofibrillaires est l'objet d'hypothses qui pourraient conduire  des sites thrapeutiques. Si les effets de l'ApoE4 sur la promotion et la neurotoxicit de la protine amylode ainsi que sur la dstabilisation des microtubules sont vrifis, on peut imaginer des molcules qui reproduiraient voire renforceraient l'action de l'ApoE3 ou de l'ApoE2 chez les patients porteurs de l'ApoE4.  <dir><img src="images/carrevert.gif" width=12 height=12 alt="" border="0"><font face="Comic Sans MS" color="Green"> Les &#156;strognes</font></dir>  L'hypothse d'un effet favorable des &#156;strognes est fonde sur leur effet bnfique sur la mmoire de femmes mnopauses ou ges, le risque accru de maladie de maladie d'Alzheimer chez les femmes carences en &#156;strognes, la plus grande rponse aux traitements cholinergiques des femmes qui reoivent un traitement substitutif &#156;strognique. Des tudes sont en cours pour tenter de vrifier ces hypothses. Les &#156;strognes pourraient rguler le mtabolisme de l'<a class="g" href="glossaire.html#app" target="gloss">APP</a> en favorisant les voies non amylodognes et en s'opposant  l'action des radicaux libres.  <dir><img src="images/carrevert.gif" width=12 height=12 alt="" border="0"><font face="Comic Sans MS" color="Green"> <a name="tttantirad">Les traitements antiradicalaires</a></font></dir>  <img src="images/rad.jpg" width=200 height=197 alt="" border=0 hspace=15 vspace=15 align="right">Il est reconnu que le cerveau est particulirement vulnrable au stress oxydatif. Certains travaux accordent aux radicaux libres un rle important dans le dveloppement de la neurotoxicit de la protine amylode, la formation des dgnrescences neurofibrillaires, et donc la mort cellulaire. Les liens entre la <a class="i" href="dgdff.html#down">trisomie 21</a>, caractrise par un excs du gne de la superoxyde dismutase 1 (<i>SOD1</i>), et la maladie d'Alzheimer confortent cette hypothse. Le stress oxydatif pourrait jouer un rle  tous les stades du dveloppement de la maladie, d'o l'ide d'une protection possible du cerveau par les anti&shy;oxydants. Une tude avec la vitamine E et/ou la slgiline a remarquablement dmontr le retard  l'apparition de critres de progression de la maladie : perte d'activits de la vie quotidienne, dmence svre, institutionnalisation, ou dcs.  <dir><img src="images/carrevert.gif" width=12 height=12 alt="" border="0"><font face="Comic Sans MS" color="Green"> La prise en charge des facteurs vasculaires</font></dir>  Un certain nombre de travaux ont mis en vidence le rle important des facteurs vasculaires dans le dveloppement non seulement des dmences vasculaires, mais aussi de la maladie d'Alzheimer. L'tude Syst&shy;Eur vient de dmontrer que le traitement de l'hypertension systolique isole du sujet de plus de 60 ans rduisait significativement de 50% l'incidence des dmences. Cette rduction a concern aussi bien les maladies d'Alzheimer que les dmences vasculaires ou mixtes. Le mcanisme de la prvention des dmences reste spculatif. Il pourrait tre d  l'emploi d'un inhibiteur calcique dans cette tude.  <br><br><table border="0" valign="MIDDLE"> 	<tr> 		<td align="LEFT"><font face="Comic Sans MS" size="+1" color="Red"><a name="II">Modles animaux de la maladie d'Alzheimer</a></font></td> 		<td align="LEFT"><a class=i href="#dbut de page"><img src="bouton/up2.gif" width=15 height=14 alt="dbut de page" border=1 align="left"></a></td> 	</tr> </table>  <dir><img src="images/carrevert.gif" width=12 height=12 alt="" border="0"><font face="Comic Sans MS" color="Green"> Souris transgniques</font></dir>  Une souris <a class="g" href="glossaire.html#transgenique" target="gloss">transgnique</a> est une souris dont le patrimoine gntique a t modifi, dans des conditions exprimentales, de manire  possder et exprimer un gne, appel gne d'intrt. De nombreux laboratoires ont construit des souris transgniques exprimant l'<a class="g" href="glossaire.html#APP" target="gloss">APP</a> humain normal ou porteuses de mutations responsables de certaines formes familiales de maladie d'Alzheimer.  <br><img src="images/voir.gif" width=22 height=12 alt="" border="0"> <a class="i" href="genetique.html"><font size="-1">gntique</font></a>  <br><br>Les animaux exprimant l'APP humain, normal ou mut, ne dveloppent pas ncessairement les lsions caractristiques de la maladie d'Alzheimer. Nanmoins, les animaux exprimant d'importantes quantits d'APP humain ont des dpts amylodes dans le parenchyme crbral. Ces rsultats suggrent que le niveau d'expression du transgne, et non pas son expression, joue un rle essentiel dans la formation des dpts amylodes <i>in vivo</i>.  <br><br>Les animaux transgniques ayant des dpts amylodes, suite  l'expression importante de l'APP humain, ne dveloppent pas de dgnrescences neurofibrillaires. Etant donn que la protine tau est le constituant majeur des paires de filaments en hlice, des souris transgniques exprimant la protine tau humaine ont t construites. Mais si ces animaux ne dveloppent pas de paires de filaments en hlice dans leur cerveau, certains de leurs neurones montrent une localisation anormale de la protine tau humaine anormalement phosphoryle.  <br><img src="images/voir.gif" width=22 height=12 alt="" border="0"> <a class="i" href="lesions.html#II"><font size="-1">Les dgnrescence neurofibrillaire</font></a>  <br><br>Dans les souris transgniques exprimant PS1 mute, le rapport A<font face="Symbol">b</font><SUB>1&shy;42</SUB>/A<font face="Symbol">b</font><SUB>1&shy;40</SUB> augmente. Ces souris produisent donc un peptide amylode plus long, mais ne dveloppent pas ncessairement les lsions caractristiques de la maladie d'Alzheimer.  <br><br>Le modle idal sera peut&shy;tre obtenu en croisant diffrents animaux transgniques de faon  coexprimer diffrentes protines <i>in vivo</i>. Ces modles animaux permettront d'tudier le rle spcifique de diffrentes protines dans la formation des lsions de la maladie d'Alzheimer. Ils seront d'un grand intrt pour tudier l'effet de nouvelles substances pharmacologiques sur la formation de ces lsions.  <dir><img src="images/carrevert.gif" width=12 height=12 alt="" border="0"><font face="Comic Sans MS" color="Green"> Le microcbe</font></dir>  Ce petit lmurien a une dure de vie courte. Toutefois, parvenu  un ge avanc, il dveloppe des dpts parenchymateux et vasculaires de peptide A<font face="Symbol">b</font>, probablement de la forme 42, associs  une atrophie corticale et  une baisse de l'efficience intellectuelle. En revanche, les dgnrescences neurofibrillaires ne sont pas clasiquement observes dans ce modle.  <br><center><hr width="10%"> <img src="images/voir.gif" width=22 height=12 alt="" border="0"> <a class="i" href="biologie.html#rech">Recherche diagnostic en biologie</a> <hr width="10%"></center>  <br><table border="0" valign="MIDDLE"> 	<tr> 		<td align="LEFT"><font face="Comic Sans MS" size="+1" color="Red"><a name="III">Etude des 3 cits</a></font></td> 		<td align="LEFT"><a class=i href="#dbut de page"><img src="bouton/up2.gif" width=15 height=14 alt="dbut de page" border=1 align="left"></a></td> 	</tr> </table>  <br>Cette tude est la grande tude pmiologique acteullement mene en France. Elle a pour but d'valuer la relation entre pathologie vasculaire et dmence, par le suivi d'une cohorte de 10.000 sujets de plus de 60 ans dans trois rgions franaises (Bordeaux, Dijon, Montpellier).  <br><br>Voici les points principaux du protocole <i><font size="-1">(Document fourni par E3C - Montpellier)</font></i> :  <br><br>&#171;<u>Les dtriorations cognitives svres sont l'une des causes majeures de la perte d'autonomie et le principal motif d'institutionnalisation des personnes ges</u>. Les tudes pidmiologiques conduites au cours des 10 dernires annes, dont en France les tudes EUGERIA et PAQUID, s'accordent sur l'importance de ce problme : la prvalence de la dmence est voisine de 5% dans la population ge de plus de 65 ans. On peut estimer qu'il y avait en France , en 1990, environ 300.000 personnes dmentes. Sous l'hypothse d'une mortalit constante, ce nombre dpasserait 400.000 en 2.020 (Ritchie et Robine 1994). La survenue d'une dmence n'est pas en rgle gnrale, un phnomne brutal. C'est le stade ultime d'une dtrioration cognitive dont la vitesse varie d'un individu  l'autre. mais mme dans les formes dont l'volution est rapide, ce processus se mesure en mois. Compte tenu de l'esprance de vie des personnes  risque, un ralentissement de ce processus, dont l'effet serait de retarder de quelques mois le stade dmentiel, aurait des consquences importantes sur la prvalence de la dmence (Ritchie et Kildea 1995).  <br><br>Les tapes conduites depuis une dizaine d'annes ont permis d'identifier des facteurs de risque ou de protection, dont la relation avec la survenue d'une maladie d'Alzheimer ou d'une dtrioration cognitive, est aujourd'hui bien tablie ou suspecte. Plusieurs de ces facteurs pourraient tre aussi associs, et dans le mme sens, aux maladies vasculaires. Bien que certaines de ces associations soient encore discutes, il est intressant de souligner la diversit des facteurs mis en cause : polymorphisme des gnes de l'apolipoprotine E (Saunders et al 1993) et de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (Amouyel et al 1996), utilisation d'anti-inflammatoires non strodiens (Breitner 1996), traitement hormonal substitutif de la mnopause (Ross et al 1989) et l'hypertension artrielle dont l'association avec le dclin cognitif a fait l'objet de publications rcentes (Breteler et al 1994; Skoog et al 1997).  <br><br>Les mcanismes par lesquels ces facteurs pourraient agir au niveau crbral sont largement inconnus. On peut noter que la plupart modulent le risque d'un accident vasculaire crbral (AVC) qui peut tre responsable d'une dtrioration cognitive svre. Outres les AVC cliniques, les tudes incluant une imagerie crbrale par rsonance magntique (IRM) suggrent que deux autres types de lsions pourraient intervenir dans une dtrioration cognitive d'origine vasculaire (Breteler et al 1994) : les AVC silencieux, sans traduction clinique lors de leur installation, et les hypersignaux de la substance blanche (HSB, qui sont trs lis  l'ge et  l'hypertension artrielle, pourraient tre la consquence d'une atteinte de la microvascularisation crbrale gnrant un tat d'ischmie chronique crbrale. Les consquences des facteurs vasculaires sur le cerveau se traduisent donc, au moins sur le plan de l'imagerie crbrale, par un spectre d'anomalies allant des HSB aux AVC territoriaux.  <br><br>Notre projet est d'analyser de manire approfondie cette relation dans le cadre d'une tude prospective en population gnrale dont l'objectif majeur est d'estimer la part du risque de dmence attribuable  des facteurs vasculaires. Pour atteindre cet objectif, l'analyse devra comporter diffrentes tapes : <ol> 	<li><u>Etude des relations entre pathologie vasculaire et dmence</u> 	<br>A partir des donnes recueillies  l'entre dans l'tude, on examine les associations entre antcdents d'AVC, AVC silencieux ou HSB et prsence d'une dmence. Au cours du suivi, on pourra estimer le risque relatif de dmence ou de dtrioration cognitive, li  l'existence d'une pathologie vasculaire  l'entre dans l'tude.  	<br><br><li><u>Etude des relations entre hypersignaux de la substance blanche et dmence ou accident vasculaire crbral</u> 	<br>Les relations entre les HSB et ces deux pathologies ont t dcrites  partir d'tudes transversales, dont la taille ne permettait pas d'analyser les facteurs pouvant influencer cette relation. Outre une analyse dtaille de cette relation sur les donnes transversales, notre tude permettra d'examiner longitudinalement si la prsence d'HSB est prdictive de la survenue d'un AVC ou d'une dmence.  	<br><br><li><u>Recherche des facteurs de risque communs  la dmence et aux accidents vasculaires crbraux</u> 	<br>Le premier facteur candidat, l'hypertension artrielle, joue un rle majeur dans le risque d'AVC, mais sa relation avec la dmence est plus controverse. Outre ce facteur, nous examinerons les relations de chacune de ces pathologies avec la consommation d'alcool, le traitement hormonal substitutif de la mnopause, la prise d'anti-inflammatoires non strodiens, le polymorphisme de l'apolipoprotine E et celui du gne de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ou autres futurs gnes candidats).  <br><br><li>Facteurs de risque des infarctus silencieux et des hypersignaux de la substance blanche.  <br><br><li>Parmi les facteurs identifis en 2) et 3), on recherchera ceux qui sont aussi lis aux infarctus silencieux et aux HSB par des analyses transversales et longitudinales.  </ol> Outre ces objectifs principaux, l'tude permettra d'estimer : <ol type="a"> 	<li>la prvalence et l'incidence des AVC en France, d'tudier en particulier l'incidence des rcidives dans la population gnrale et les facteurs de risque de rcidive. 	<li>Sur le site de Montpellier  	<ol type="1"> 		<li>la prvalence et l'incidence des troubles psychiatriques chez le sujet g  		<li>la prvalence et l'incidence des troubles du sommeil chez le sujet g 		<li>la prvalence et l'incidence des cphales migraineuses et non migraineuses chez le sujet g 	</ol> </ol>   <u>Il s'agira d'un programme coordonn de recherche conduit dans trois villes (Montpellier, Bordeaux, Dijon). L'ensemble du projet est coordonn par l'Unit 360 (A Alprovitch)  Paris. Sur Montpellier, l'tude sera pilote par un conseil scientifique qui comprend K Ritchie (INSERM EPI 99-30), J Touchon (Service de Neurologie Comportementale, CHU Gui de Chauliac) et B Ledsert (ORS Languedoc-Roussillon)</u>.  	 <br><br><u>L'chantillon de 10.000 personnes ges de 65 ans</u> et plus sera recrut sur les listes lectorales. (le nombre de personnes ayant,  l'entre dans l'tude, un antcdent d'AVC devrait tre de l'ordre de 500; le nombre de cas incidents attendus en 3 ans est compris entre 450 et 600. Avec ces estimations, la puissance de l'tude serait suprieure  90% pour des risques relatifs gaux ou suprieurs  1,5; alpha = 0,05). A Bordeaux et Dijon, l'chantillon sera constitu par la totalit des personnes ges de 65 ans ou plus, rsidant dans des quartiers slectionns avant le dbut de l'tude. <u>A Montpellier, l'chantillon de 2.500 personnes sera constitu par tirage au sort  partir des listes lectorales de l'ensemble du district de Montpellier</u>. Pour tre incluses, les personnes doivent accepter de participer  l'tude (sans pour autant tre obliges d'accepter tous les examens prvus par le protocole) et rsider dans un logement individuel (seul(e), en mnage, en famille) ou en foyer logement.    <br><br><u>Le protocole prvoit</u> un premier contact tlphonique suivi par l'examen : questionnaire (gnral, psychiatrique, cphales, sommeil, chographie, ECG, examen mdical, examen psychiatrique, examen neurologique, bilan neuropsychologique, IRM encphalique [pour 1 sujet sur 5]) dans un centre d'examen tabli  Montpellier au sein du CHU Gui de Chauliac (UNC) et une prise de sang  domicile (dosage, cholestrol, triglycrides, glycmie; dosages destins  la recherche; banque d'ADN).   <br><br><b>Le Conseil National de l'Ordre des Mdecins a t inform du projet et l'accord CCPPRB a t accord en novembre 1998. Le premier examen commencera au dbut 1999 et durera environ 18 mois (2 ans pour l'tude IRM). Le suivi prospectif de la cohorte comprendra 2 examens  18 mois d'intervalle</b>.&#187;  <br><br><hr> <font size="-1"><center><b>Sources</b></center>  <br><i>F. Forette, M.&shy;L. Seux, A.&shy;S. Rigaud, F. Dessi, M.&shy;B. Prol, A. Le Divenah, P. Bouchacourt.</i> <b>Aspect thrapeutiques dans la maladie d'Alzheimer.</b> La Lettre du Neurologue &shy; Hors srie &shy; avril 1999.  <br><br><i>J.&shy;N. Octave, A.&shy;F. Macq, J.&shy;P. Brion.</i> <b>Biologie molculaire et maladie d'Azheimer : nouvelles pistes.</b> La Revue de Neurologie (Paris) 1998; 154 : 2S 75&shy;81.  <br><br><i>J.&shy;J. Hauw, B. Dubois, M. Verny, Ch. Duyckaerts.</i> <b>La maladie d'Alzheimer.</b> Editions John Libbey Eurotext &shy; collection pathologie science formation. Paris. 1997. </font>  <br><br><hr> <center><font size="-1"><a href="equipe.html">contactez-nous</a></font> <SCRIPT LANGUAGE="JavaScript">     <!--     date=document.lastModified     jour=date.charAt(3)+date.charAt(4)     mois=date.charAt(0)+date.charAt(1)     annee=date.charAt(6)+date.charAt(7)     document.write("<center><font size=-1><I>last update : "+date+"</i></font></center>")       //-->  //jour+"/"+mois+"/"+"19"+annee </SCRIPT> <font size="-1"><!-- Mon compteur de votes WebOrama --><A HREF="http://vote.weborama.fr/fcgi-bin/vote.fcgi?9487" target="_top">Ce site vous a plu ? Votez pour lui au WebOrama</A><!-- fin de mon code--></center></font></BODY> </HTML> 
