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margin-bottom:0cm;margin-left:22.7pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:center; text-indent:22.7pt'>pour l'obtention du diplme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes</p>  <p class=MsoNormal style='margin-right:-.05pt;text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <div style='border:solid windowtext .5pt;padding:1.0pt 4.0pt 1.0pt 4.0pt'>  <p class=MsoNormal align=center style='margin-top:0cm;margin-right:-.05pt; margin-bottom:0cm;margin-left:51.05pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:center; text-indent:-51.05pt;border:none;mso-border-alt:solid windowtext .5pt; padding:0cm;mso-padding-alt:1.0pt 4.0pt 1.0pt 4.0pt'><span style='font-size: 14.0pt'><b>EVALUATION DES CAPACITES COGNITIVES AU COURS DU VIEILLISSEMENT CEREBRAL CHEZ <i>MICROCEBUS MURINUS</i></b></span><span style='font-size:14.0pt'><b><o:p></o:p></b></span></p>  </div>  <p class=MsoNormal align=center style='margin-right:-.05pt;text-align:center'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='margin-top:0cm;margin-right:-.05pt;margin-bottom: 0cm;margin-left:134.7pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:justify'><b><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></b></p>  <p class=MsoNormal style='margin-right:42.45pt'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal align=center style='margin-top:0cm;margin-right:42.45pt; margin-bottom:0cm;margin-left:51.05pt;margin-bottom:.0001pt;text-align:center; text-indent:-51.05pt'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='margin-top:0cm;margin-right:-.05pt;margin-bottom: 0cm;margin-left:22.7pt;margin-bottom:.0001pt;text-indent:22.7pt'>soutenu le 26 Novembre 2002 devant la commission d'examen :</p>  <p class=MsoNormal style='margin-right:-.05pt'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:90.8pt;text-indent:22.7pt'>Monsieur Jean-Marie Exbrayat<span style='mso-tab-count:3'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>- Prsident</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:90.8pt;text-indent:22.7pt'>Monsieur Jean-Michel Verdier<span style='mso-tab-count:3'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>- Rapporteur</p>  <h1 style='margin-left:90.8pt;text-indent:22.7pt'>Madame Batrice Alescio-Lautier<span style='mso-tab-count:3'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>- Examinateur</h1>  <p class=MsoNormal><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal>Laboratoire du vieillissement crbral et pathogense des maladies neurodgnratives</p>  <p class=MsoNormal>E.P.H.E. (Sciences de la Vie et de la Terre)<span style='mso-tab-count:3'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Directeur: Pr. Jean-Michel Verdier</p>  <p class=MsoNormal>e-mail&nbsp;: verdier@univ-montp2.fr</p>  <p class=MsoNormal><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <span style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language: FR'><br clear=ALL style='page-break-before:always'> </span>  <h1 align=center style='margin-right:-14.25pt;text-align:center'><b>RESUM<o:p></o:p></b></h1>  <p class=MsoNormal style='margin-right:-14.25pt;text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='margin-right:-14.25pt;text-align:justify;text-indent: 35.4pt'>Le microcbe <i>Microcebus murinus</i><span style='font-style:normal'> est un primate lmurien qui constitue un excellent modle animal du vieillissement crbral normal et pathologique. Nous avons mis au point un programme de tests comportementaux afin de mesurer les fonctions cognitives chez des animaux jeunes et gs. Ces tests cognitifs incluent 2 tests de discrimination simple (DS1 et DS2), un test de rponse aprs dlai (RD), ainsi quun test de raction  la nouveaut.</span></p>  <p class=MsoNormal style='margin-right:-14.25pt;text-align:justify;text-indent: 35.45pt'>Lanalyse des rsultats aux tests DS1 ne montrent aucune altration avec l'ge au cours de l'acquisition de la discrimination et de l'apprentissage de nouvelles associations. En revanche, lors de DS2 o les signes sont plus compliqus, le nombre de sessions ncessaires pour raliser le critre est significativement plus lev chez les gs. Ces rsultats indiquent que la mmoire procdurale est probablement atteinte au cours du vieillissement durant l'apprentissage et lors des preuves de discrimination visuelle.</p>  <p class=MsoNormal style='margin-right:-14.25pt;text-align:justify;text-indent: 35.45pt'>Lors des preuves RD, les gs russissent plus rapidement (nombre de sessions) et avec de meilleurs scores (performances) les tests avec un dlai court. Nanmoins, lorsque les dlais augmentent, les performances des gs baissent. Ceci souligne que les microcbes gs, bien qu'ils s'adaptent plus facilement aux nouvelles conditions que les jeunes dans un premier temps, prsentent une mmoire de travail altre.</p>  <p class=MsoBodyText3 style='margin-right:-14.25pt;text-align:justify; text-indent:35.45pt'><span style='font-weight:normal'>Les rsultats du test de raction  la nouveaut, ralis presque uniquement chez des animaux jeunes, montrent un intrt pour la nouveaut ce qui est attendu.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='margin-right:-14.25pt;text-align:justify;text-indent: 35.45pt'>Ltude des marqueurs anatomopathologiques du cerveau a montr qu'il y avait au moins 2 classes d'individus : ceux prsentant une tauopathie (prsence de protines Tau agrges) et ceux sans tauopathie, et ce quel que soit l'ge. De plus, dans cette srie, aucun animal ne prsente de plaques amylodes et la gliose astrocytaire n'est pas systmatiquement associe  une tauopathie. <span style='color:black'>De mme, il semble quil y ait une corrlation entre le nombre de neurones contenant des protines Tau agrges au moment de lautopsie et les facults cognitives des individus mesures lors de nos diffrents tests.</span> Ces rsultats,  confirmer sur un plus grand nombre d'individus, indiquent que le microcbe constitue un bon modle d'tude du vieillissement normal vs le vieillissement pathologique.</p>  <p class=MsoBodyText3 style='margin-right:-14.25pt;text-align:justify; text-indent:35.45pt'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='margin-right:-14.25pt;text-align:justify;text-indent: 35.4pt'><span style='color:black'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='margin-right:-14.25pt;text-align:justify'><b><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></b></p>  <p class=MsoNormal style='margin-right:-14.25pt;text-align:justify'><b><u>MOTS CLES</u>&nbsp;: </b><span style='font-weight:normal'>Primate,<i> Microcebus murinus</i></span>, modle animal, vieillissement crbral normal et pathologique, tests cognitifs, immunohistochimie, peptide <span style='font-family:Symbol'>b</span>-amylode, Tau, GFAP.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <span style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language: FR'><br clear=ALL style='page-break-before:always'> </span>  <p class=MsoNormal align=center style='text-align:center'><b>SOMMAIRE<o:p></o:p></b></p>  <p class=MsoNormal align=center style='text-align:center'><span style='font-size:14.0pt'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal><b>INTRODUCTION</b><span style='font-weight:normal'><span style='mso-tab-count:10'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>5</span></p>  <p class=MsoNormal><b>RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES</b><span style='font-weight: normal'><span style='mso-tab-count:8'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>4</span></p>  <p class=MsoToc1><b>I-Altrations fonctionnelles du cerveau de lhomme vieillissant</b><span style='font-weight:normal'><span style='mso-tab-count: 3'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>3</span></p>  <p class=MsoNormal>1-Fonctions cognitives et vieillissement chez lhomme<span style='mso-tab-count:5'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>3</p>  <p class=MsoNormal style='text-indent:35.4pt'>1.1-La mmoire chez l'homme<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>3</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>1.1.1- Mmoire sensorielle<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>3</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>1.1.2- Mmoire  court terme<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>4</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>1.1.3- Mmoire  long terme<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>4</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:106.2pt'>a- Les trois phases du souvenir<span style='mso-tab-count:5'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>4</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:106.2pt'>b- Modles de mmoire  long terme<span style='mso-tab-count:5'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>5</p>  <p class=MsoNormal style='text-indent:35.4pt'>1.2- Critres du diagnostic<span style='mso-tab-count:8'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>5</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>1.2.1- Dpistage d'une suspicion de maladie d'Alzheimer<span style='mso-tab-count:3'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>6</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>1.2.2- Vrification des critres du diagnostic de la maladie d'Alzheimer<span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>7</p>  <p class=MsoNormal style='text-indent:35.4pt'>1.3- Le dficit cognitif li au vieillissement<span style='mso-tab-count:2'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:4'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>9</p>  <p class=MsoNormal>2- Maladie dAlzheimer<span style='mso-tab-count:9'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>10</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:35.4pt'>2.1- Troubles du comportement<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>10</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:35.4pt'>2.2- Troubles de lhumeur<span style='mso-tab-count:8'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>11</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:35.4pt'>2.3- Altration des diffrentes composantes de la mmoire<span style='mso-tab-count:4'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>11</p>  <p class=MsoToc1><b>II- Bases morphologiques des altrations fonctionnelles du cerveau chez lhomme</b><span style='font-weight:normal'><span style='mso-tab-count:2'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>12</span></p>  <p class=MsoNormal>1- Altrations morphologiques<span style='mso-tab-count: 8'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>12</p>  <p class=MsoNormal>2- Marqueurs histologiques du vieillissement crbral normal et pathologique<span style='mso-tab-count:2'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>12</p>  <p class=MsoNormal style='text-indent:35.4pt'>2.1- Protines Tau et mcanismes de dgnrescence neurofibrillaire<span style='mso-tab-count:2'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>13</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>2.1.1- les DNF<span style='mso-tab-count:8'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>13</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>2.1.2- Evolution de la dgnrescence<span style='mso-tab-count:5'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>13</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:35.4pt'>2.2- Peptide amylode Ab et plaques sniles<span style='mso-tab-count:6'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>14</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:35.4pt'>2.3- Protine acide des gliofilaments (GFAP)<span style='mso-tab-count:5'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>15</p>  <p class=MsoNormal><b>III- Principaux modles animaux pour ltude du vieillissement crbral</b><span style='font-weight:normal'><span style='mso-tab-count:2'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>16</span></p>  <p class=MsoToc1>1- Modle animal et vieillissement crbral<span style='mso-tab-count:6'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>16</p>  <p class=MsoNormal>2- Rongeurs<span style='mso-tab-count:11'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>17</p>  <p class=MsoNormal style='text-indent:35.4pt'>2.1- Mthode d'valuation des fonctions mnsiques<span style='mso-tab-count:5'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>17</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>2.1.1- Tests avec les labyrinthes<span style='mso-tab-count:6'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>17</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>2.1.2- Test dvitement actif<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>17</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>2.1.3- Evaluation de lexploration<span style='mso-tab-count:6'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>18</p>  <p class=MsoNormal style='text-indent:35.4pt'>2.2- Rat<span style='mso-tab-count: 10'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>18</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>2.1.1- Fonctions mnsiques<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>18</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>2.1.2- Lsions<span style='mso-tab-count:9'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>19</p>  <p class=MsoNormal style='text-indent:35.4pt'>2.2-Souris<span style='mso-tab-count: 10'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>19</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>2.2.1- Les Souris SAM (Senescence-Accelerated Mouse)<span style='mso-tab-count:3'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>19</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>2.2.2- Souris prsentant une trisomie sur le chromosome 16<span style='mso-tab-count:2'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>20</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>2.2.3- Souris transgniques<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>20</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:106.2pt'>a- Souris prsentant des dpts de peptide b-amylode<span style='mso-tab-count:2'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>20</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:106.2pt'>b- Filaments neurofibrillaires<span style='mso-tab-count:6'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>21</p>  <p class=MsoNormal>3- Primates non humains<span style='mso-tab-count:9'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>22</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:35.4pt'>3.1- Macaque Rhsus<span style='mso-tab-count:9'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>22</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:35.4pt'>3.2- Exploration des domaines cognitifs et leur volution avec lge chez les primates non humains<span style='mso-tab-count:8'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:3'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>23</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>3.2.1-La discrimination<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>23</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>3.2.2- Reconnaissance retarde (Delayed Recognition Span Task, DRST)<span style='mso-tab-count:1'>&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>24</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>3.2.3- -Test de non appariement retard<span style='mso-tab-count:5'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>24</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>3.2.4- Test dappariement retard<span style='mso-tab-count:6'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>24</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>3.2.5- Lapprentissage renvers<span style='mso-tab-count:6'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:3'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>24</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>3.2.6- Test de rponse aprs dlais<span style='mso-tab-count:6'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>25</p>  <p class=MsoNormal style='text-indent:35.4pt'>3.3- Lsions lies au vieillissement chez les primates non humains<span style='mso-tab-count:3'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>25</p>  <p class=MsoNormal style='text-indent:35.4pt'>3.4-Conclusion<span style='mso-tab-count:9'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>26</p>  <p class=MsoBodyText3>IV- Microcebus murinus, un modle de vieillissement<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>crbral normal et pathologique<span style='mso-tab-count:1'> </span>27</p>  <p class=MsoNormal>1- Systmatique et biologie<span style='mso-tab-count:9'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>27</p>  <p class=MsoNormal>2- Conditions dlevage en captivit<span style='mso-tab-count: 8'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>27</p>  <p class=MsoNormal>3- Modifications comportementales<span style='mso-tab-count: 8'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>28</p>  <p class=MsoNormal>4- Evaluation des capacits cognitives<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>28</p>  <p class=MsoNormal>5- Vieillissement crbral chez Microcebus murinus<span style='mso-tab-count:5'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>29</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:35.4pt'>5.1- Atrophie crbrale<span style='mso-tab-count:8'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>29</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:35.4pt'>5.2- Les marqueurs histologiques<span style='mso-tab-count:7'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>29</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>5.2.1- Vieillissement crbral normal<span style='mso-tab-count:5'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>29</p>  <p class=MsoNormal style='margin-left:70.8pt'>5.2.2- Vieillissement crbral pathologique<span style='mso-tab-count:5'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>30</p>  <span style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language: FR'><br clear=ALL style='page-break-before:always'> </span>  <p class=MsoNormal align=center style='text-align:center'><b>ABREVIATIONS<o:p></o:p></b></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>Ab<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>amylode en feuillet b</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>ADAS<span style='mso-tab-count: 1'> </span>Alzheimer disease Assessment scale</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>APP<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>amyloid precursor protein (protine prcurseur de l'amylode b)</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>ATV<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp; </span>aire tegmentale ventrale</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>CDR<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp; </span>Clinical Dementia Rating</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>ChAT<span style='mso-tab-count: 1'> </span>choline actyltransfrase</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>DNF<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp; </span>dgnrescence neurofibrillaire</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>DNMS<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>delayed non matching to sample(test de non appariement retard)<span style='mso-tab-count: 1'> </span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>DS<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>test de discrimination simple</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>GFAP<span style='mso-tab-count: 1'> </span>glial fibrillary acidic protein (protine acide des gliofilaments)</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>kD<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>kilo dalton</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>LC<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Locus coeruleus</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>MA<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>maladie d'Alzheimer</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>MDRS<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Mattis dementia Rating Scale</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>MMSE<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>mini mental state de folstein</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>min<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>minutes</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>m<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>micromtres</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>PEC<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Profil dEfficience Cognitive </p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>PA<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>plaques amylode b</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>PHF<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>paired helical filaments (paire de filaments en hlice)</p>  <p class=MsoToc1>RD<span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>test de Rponse aprs dlais</p>  <span style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language: FR'><b><br clear=ALL style='mso-special-character:line-break;page-break-before: always'> </b></span>  <p class=MsoHeading7><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoBodyText style='margin-right:0cm;line-height:150%;mso-hyphenate: none;tab-stops:0cm 510.25pt'><span style='font-size:12.0pt'>INTRODUCTION<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoBodyText style='margin-right:0cm;text-align:justify;text-indent: 27.0pt;line-height:150%;mso-hyphenate:none;tab-stops:0cm 510.25pt'><span style='font-size:12.0pt;font-weight:normal'>Lesprance de vie chez lhomme saccrot grce  lamlioration des conditions de vie dans notre socit industrialise. La proportion de centenaires doublera au XXIe sicle (donnes de lINED) entranant une augmentation des maladies lies  lge. Il est donc ncessaire de diffrencier le vieillissement normal de la pathologie dgnrative de type Alzheimer. Ce problme mdical et social motive les scientifiques et les mdecins pour rechercher de plus en plus prcisment les critres du vieillissement et des dmences. Des examens neuropsychologiques longs et dtaills explorent de faon rpte les diffrentes composantes de la mmoire humaine aux moyens de batteries de tests psychomtriques sensibles. Lintroduction de mthodes issues de la psychologie cognitive dans ltude neuropsychologique du vieillissement a permis de constater une htrognit dans lvolution des troubles dun patient  lautre indiquant que certains processus cognitifs taient affects et dautres pargns. Cependant, lanalyse des rsultats accumuls jusqu prsent reste difficile. Ceci est d en grande partie aux variabilits individuelles dans les rsultats dtudes de personnes culturellement et gntiquement loignes.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoBodyText style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none;tab-stops:1.0cm 510.25pt'><span style='font-size:12.0pt;font-weight:normal'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Ces dernires annes, lutilisation de modles animaux a permis de mieux comprendre le vieillissement crbral humain. La psychologie exprimentale de lanimal g est une aide prcieuse pour dfinir les modifications comportementales qui surviennent au cours du vieillissement crbral normal et des pathologies neurodgnratives et pour apprhender les mcanismes molculaires mis en uvre lors de ces phnomnes. Lutilisation de modles ncessite de pouvoir comparer des altrations prsentes chez les animaux et chez lhomme. Des modles animaux spontans du vieillissement crbral, rongeurs et primates de grande taille, ont t tudis. Des modles artificiels, tels que les souris transgniques surexprimant certains gnes humains, ont galement t labors. Cependant, aucun modle ne prsente lensemble des dficits et lsions lis au vieillissement crbral de lhomme.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoBodyText style='margin-right:0cm;text-align:justify;line-height: 150%;mso-hyphenate:none'><span style='font-size:12.0pt;font-weight:normal'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Le primate lmurien <i>Microcebus murinus</i></span><span style='font-size:12.0pt; font-weight:normal'> fait  lheure actuelle lobjet dune attention toute particulire, contrairement aux singes anthropodes plus grands et plus lourds donc plus difficile  lever en captivit et moins accessibles pour une exprimentation suivie. Ce primate de petite taille a une dure de vie de 4  5 ans dans son biotope naturel  Madagascar. En captivit, soustrait  lactivit des prdateurs, il peut atteindre 8  13 ans.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%'>Cet allongement de la dure de vie a permis dobserver des modifications des fonctions sensorielles et des comportements particulirement au niveau de la motricit et des rapports sociaux, mais aussi d'observer le<span style='color:blue'> </span>dveloppement des lsions crbrales grce  des<span style='color:red'> </span>examens</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoBodyText style='margin-right:0cm;text-align:justify;line-height: 150%;mso-hyphenate:none'><span style='font-size:12.0pt;font-weight:normal'>microscopiques, des analyses<span style='color:red'> </span>biochimiques, ou encore des tudes en gntique molculaire pratiques sur des encphales de microcbes de tous ges. <o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><i>Microcebus murinus</i><span style='font-style:normal'> a donc t valid comme un bon modle animal. Cependant, afin de lutiliser au cours dexprimentations thrapeutiques, il est essentiel dobtenir des repres observables sur le vivant, indicateurs de la sant mentale des animaux et ensuite de les corrler aux lsions observes dans le cerveau. De cette manire, il sera ais dobserver si les substances pharmacologiques administres amliorent le comportement danimaux prsentant des dficits et de voir au niveau de quelles structures elles agissent.</span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h3>RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES</h3>  <h2 style='line-height:150%'>I-Altrations fonctionnelles du cerveau de lhomme vieillissant</h2>  <p class=MsoBodyTextIndent style='text-indent:35.45pt'>Il faut tout dabord dfinir  partir de quel ge on considre que lhomme est vieillissant. Ambroise Par (1509-1590) avait effectu une classification de la dure de la vie en fonction des comportements des individus en socit. Il divisait les ges en cinq classes : purilit, adolescence, jeunesse, virilit et vieillesse. Plusieurs auteurs ont entrepris une subdivision en degrs de vieillesse ; Hippocrate plaait le seuil du vieillissement  50 ans plus ou moins 10 ans. Actuellement on considre quune personne est ge  partir de 65 ans plus ou moins 6 ans (Agniel <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1988). Ces seuils de vieillissement seront amens  voluer au fur et  mesure de lallongement de lesprance de vie. La consquence majeure de lvolution du vieillissement est latteinte progressive des fonctions mnsiques.</span></p>  <h3>1-Fonctions cognitives et vieillissement chez lhomme</h3>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;text-indent:35.45pt;line-height: 150%;mso-hyphenate:none'>La perte de mmoire est un motif de plus en plus frquent de consultation chez les mdecins gnralistes qui ont un rle dans le dpistage de la maladie d'Alzheimer. L'entretien clinique permet de dterminer s'il s'agit d'une plainte isole ou de troubles constats par la famille, et s'il existe une perte d'autonomie afin de diriger le patient vers une consultation de mmoire.</p>  <h4 style='text-indent:35.45pt;line-height:150%'><u>1.1-<span style='mso-tab-count: 1'>&nbsp;&nbsp; </span>La mmoire chez l'homme<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La mmoire est la facult denregistrer, de conserver et de rappeler une information en la situant dans le temps. Cette fonction suprieure rassemble la personnalit, lhistoire, et le comportement de lindividu. Elle maintient les connaissances, lidentit de chacun et<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>permet les apprentissages et ladaptation. Le modle de mmoire le plus rpandu est celui propos par Atkinson et Shiffrin (1968) selon lequel une mmoire est base sur deux composantes : mmoire  court terme et mmoire  long terme. Cette dualit a t montre depuis longtemps par ltude de patients amnsiques. Actuellement, la classification des systmes de mmoire chez lhomme permet de diffrencier : la mmoire sensorielle, la mmoire  court terme et la mmoire  long terme.</p>  <p class=MsoBodyTextIndent><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoBodyTextIndent><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>1.1.1- Mmoire sensorielle </h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La mmoire sensorielle est trs courte, de lordre de quelques dizaines de secondes. On distingue : la mmoire iconique qui correspond  une mmoire photographique. En effet, certains sujets sont capables de revoir trs clairement une scne avec dtails ; la mmoire choque qui considre le mme phnomne pour les sons. </p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Des interfrences peuvent survenir et dtourner lattention, perturber la rptition mentale des informations et entraner une mauvaise restitution des donnes.</p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>1.1.2- Mmoire  court terme</h5>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La mmoire  court terme, galement appele mmoire primaire ou immdiate, permet de garder une information pendant un temps trs court (moins dune minute) et de pouvoir la restituer aprs ce dlai. Le nombre dlments que lindividu peut saisir et retenir simultanment est de sept, cest lempan mnsique. Linformation peut tre conserve par rptition et ventuellement tre transfre dans la mmoire  long terme. </p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Une version sophistique de la mmoire  court terme a t dcrite par Baddeley (1996) : il sagit de la mmoire de travail. Elle reprsente un systme qui maintient et manipule temporairement linformation ncessaire  raliser des activits cognitives complexes comme le raisonnement, le calcul, le langage. Elle est implique dans de nombreuses tches cognitives et prsente des relations avec la mmoire  long terme.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La mmoire de travail se compose dun systme excutif central associ  deux systmes esclaves, la boucle articulatoire et le calepin visuo-spatial. Ce dernier permet lenregistrement de linformation spatiale et facilite sa rptition, alors que la boucle phonologique permet de stocker les lments verbaux. Ladministrateur central fonctionne comme un systme  capacit limite permettant de procder  des oprations mentales sur un petit nombre dinformations.</p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt'>1.1.3- Mmoire  long terme</h5>  <h6 style='line-height:150%'>a- Les trois phases du souvenir</h6>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La mmoire  long terme (ou mmoire secondaire) transforme et trie les informations de quelques minutes  plusieurs annes. Elle sorganise en trois phases : la mmorisation, la conservation et la restitution. Ainsi linformation recueillie par les organes des sens subit plusieurs oprations complexes de traitement, structuration et organisation afin de devenir un vritable souvenir, cest le processus dacquisition, de mmorisation. Le codage ou encodage permet de tisser un rseau cohrent entre les informations. Les informations pralablement traites sont alors fixes par des processus de consolidation. Les lments sont restructurs en fonction des nouvelles informations qui arrivent et se confrontent aux anciennes. La restitution du souvenir consiste  rechercher et activer les traces mnsiques en fonction des circonstances et des donnes extrieures par un balayage rapide du rpertoire de connaissances de lindividu. La qualit du rappel dpend du traitement  en profondeur  de linformation. La rptition est essentielle dans la rtention ou lvocation, cest la base de lapprentissage. La rptition est un facteur important dans les divers tests qui valuent la mmoire que ce soit chez lhomme ou chez les modles animaux. En effet, les protocoles utilisent tous des tches rptes au cours dessais successifs. Lutilisation dindices qui aident  prciser le souvenir amliore les performances de rcupration.</p>  <h6 style='line-height:150%'>b- Modles de mmoire  long terme</h6>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les premires tudes effectues sur la mmoire  long terme tendent  la dcrire comme un systme unitaire (Jacoby <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1989 ; Roediger, 1990). Les chercheurs ont pris en compte les donnes obtenues chez des patients normaux. Cependant, de nouvelles approches ont fait apparatre une mmoire en deux dimensions (dichotomie) : dune part, on distingue la mmoire dclarative ou explicite, et dautre part, la mmoire procdurale ou implicite.</span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La mmoire dclarative concerne les souvenirs directement accessibles  la conscience. On distingue 2 composantes : la mmoire smantique, terme donn par Tulving (1972), regroupe lensemble des connaissances que nous avons du monde, les rgles, les concepts indpendamment de lexprience du sujet ; la mmoire pisodique renvoie au vcu de chaque individu en lui permettant de rappeler les vnements de son pass personnel au sein dautres vnements qui forment des reprsentations multidimensionnelles dans des domaines spatiaux, temporels, contextuels (Tulving, 1987, 1991, 1993 ; Squire <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1993). Elle est associe  la rcupration consciente dun pisode antrieur. Lapprentissage sacquiert par accumulation graduelle dexpriences.</span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style="mso-spacerun: yes">&nbsp;</span>La mmoire procdurale, dite implicite (Squire, 1992 ; Ergis <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1994), est mal connue et constitue une catgorie spare des autres systmes cognitifs de mmoire. Elle est implique dans lapprentissage et la mmorisation de nombreux types dhabilet et de comportements cognitifs. Elle nenregistre pas de reprsentation externe du monde mais agit de manire automatique plutt que contrle. Lapprentissage procdural volue de faon progressive et cumulative et sintresse aux aspects stables de lenvironnement (Sherry et Schacter, 1987).</span></p>  <h4 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>1.2- Critres du diagnostic<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Afin dtablir un langage international commun entre chercheurs et cliniciens tudiant le vieillissement crbral chez lhomme, des chelles psychomtriques bases sur un ensemble dpreuves standardises ont t dveloppes pour permettre une cotation qualitative et quantitative des capacits mnsiques de la personne. L'atteinte de la mmoire tant un des premiers troubles de la maladie d'Alzheimer (MA), les tests de mmoire sont des outils utiles au diagnostic prcoce de cette dmence. </p>  <p class=MsoBodyTextIndent>Elle peut tre value en faisant intervenir le rappel dvnements du pass et dune notion apprise il y a longtemps. Difficile  mettre en uvre  cause de lexprience de chaque individu, cette apprciation fait intervenir des informations que la personne connat et utilise depuis longtemps comme son nom, son adresse, le nom du dernier prsident. Certains tests demandent au patient de raliser une tche dinterfrence entre lapprentissage et le rappel du matriel qui peut tre verbal, cest--dire constitu de mots, de phrases, dhistoires mais aussi non-verbal tel que bruits, images, mouvements. Le rappel est demand dans lordre o lapprentissage a eu lieu, ou dans un ordre alatoire. Il peut se faire soit en reconnaissant des mots cibles dans une liste, soit en rappelant une liste de mots 24 heures aprs, soit en copiant des images. La mmoire est value par le r-apprentissage. Lvaluation neuropsychologique du sujet g cible comprend une grande varit de fonctions mnsiques telles que lattention, la flexibilit cognitive, le raisonnement abstrait, la mmoire, le traitement de linformation visuelle et les capacits perceptivo-motrices (Albert, 1981, Bayles 1985).</p>  <p class=MsoBodyTextIndent>La consultation de mmoire est la premire tape pour le patient. Elle a t mise en place en 1990 surtout pour le dpistage de la maladie d'Alzheimer mais galement pour d'autres pathologies o les fonctions cognitives sont atteintes. Cette consultation contient un entretien et un examen cliniques, un entretien psychiatrique et une valuation cognitive. Les troubles dus  loubli bnin ne sont pas alarmants sils restent isols car les fonctions cognitives et intellectuelles ne sont pas altres. Certains tests, comme lpreuve de Pfeiffer, permettent dj de diffrencier une plainte mnsique bnigne dune pathologie dbutante.</p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>1.2.1- Dpistage d'une suspicion de maladie d'Alzheimer</h5>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les tests d'valuation de la mmoire sont utiliss comme le test de Signoret <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1991) appel batterie dvaluation (BEC 1996). Ce test permet dvaluer les performances cognitives telles que les diffrentes mmoires ( court ou long terme, pisodique, smantique, verbale et visuelle), la capacit  retenir des informations servant  llaboration de stratgies simples, dacquisition, de convention, de rappel, dintgration, dorganisation, de lactivit verbale et de lactivit perceptivo-motrice. Ces tests ne durent pas plus de 15  20 minutes et comportent 8 preuves. Plus le score est bas, plus le risque de dmence est lev.</span></p>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Lchelle de Wechsler ou Wais (Wechsler, 1981) qui inclut 13 sous-tests, value les fonctions excutives, la mmoire de travail. Une forme rvise est lchelle dvaluation de la mmoire de Wechsler (Williams <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1998) qui comporte 12 sous-tests bass sur 7 tches essentielles de la mmoire  court terme (lattention), la mmoire verbale et visuelle. </span></p>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Il existe des tests individuels qui mesurent des capacits mnsiques slectionnes tels que le test dapprentissage verbal de Rey (Rey, 1964) ou le rappel immdiat dune liste de mots. Le test de rtention visuelle de Benton (Benton, 1972) fait intervenir la mmoire lors de la prsentation de dessins. Il permet d'valuer la mmoire visuelle, d'tudier l'criture et les tches d'vocation lexicale. Par exemple on prsente au patient quatre dessins et au bout de dix secondes on lui demande de choisir celui quil prfre. Plus tard, on lui demande didentifier les dessins dj vus parmi six nouveaux. Lattention est mesure par la diction  haute voix des mois de lanne  lenvers et la rptition, de mmoire, dune srie de chiffres lus auparavant. La liste de mots est rappele une dernire fois. Un autre test trs utilis est le California Verbal Learning Test (Delis <i>et al.</i><span style='font-style: normal'>, 1988) qui mesure les fonctions mnsiques  court et moyen terme par lintermdiaire dun apprentissage verbal avec des temps de rponses variables. Il met laccent sur la mthode utilise par les patients pour retenir linformation et le phnomne d'interfrence entre les listes. Afin dexplorer la mmoire verbale, on utilise le test de Grober et Buschke, o une liste de mots est lue  voix haute par le patient. Tout de suite aprs, celui-ci doit rappeler ces mots (rappel immdiat) et on lui donne des indices si ncessaire. On demande ensuite au patient de redonner la liste de mots aprs quelques minutes (rappel diffr) avec les indices donns auparavant lors de lencodage. Il existe des variantes de ces tests avec lutilisation dobjets ou dimages. Les troubles dorientation spatiale et temporelle sont apprcis en demandant la date, ladresse du patient, lendroit o il se trouve. On peut galement lui demander de faire un plan de sa chambre. Deux auteurs anglais, Riddoch et Humphreys (1993), ont dvelopp une batterie de tests appele B.O.R.B. (Birmingham Object Recognition Battery), permettant dtudier la reconnaissance visuelle dobjets. Celle-ci peut tre affecte  diffrents niveaux depuis le processus de base de la perception visuelle  des dficits de degrs divers des connaissances stockes sur les objets. Ce modle permet dexaminer les diffrents niveaux danalyse et de traitements visuo-perceptifs.</span></p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>1.2.2- Vrification des critres du diagnostic de la maladie d'Alzheimer </h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;text-indent:35.4pt;line-height: 150%;mso-hyphenate:none'>Trois tests d'valuation globale sont les plus utiliss et donnent une indication sur la svrit du dysfonctionnement cognitif et le suivi de son volution. </p>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Le Mini Mental State de Folstein (MMSE) est un test rapide et simple o le mdecin gnraliste peut se faire une ide en 15 minutes du degr du dsquilibre mental du patient et de lorienter vers un institut spcialis pour subir dautres tests. </p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Le MMSE comporte 30 questions (score de 0  30) qui portent sur 11 thmes permettant dexplorer lorientation dans le temps, lespace, lattention, le calcul lmentaire, le langage et les gestes quotidiens dsigns par la praxis. La dmence est considre comme dbutante : &gt;24, lgre : entre 20 et 26, modre : entre 10 et 20, svre : &lt;10. Il peut ensuite tre complt par un profil defficience cognitive ou PEC mis au point par lquipe de Franoise Forette (De Rotrou <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1993 ; 1996). Il est ainsi possible de comparer lvolution des patients normaux de ceux qui sont dments  un stade prcoce. La sensibilit de cette batterie est proche de 100%. Il a t galement dmontr dans cette tude, lexistence dune corrlation entre les scores du MMSE et du PEC. En effet, les patients dits limites au premier test, se sont avrs tre ceux qui dveloppaient une dmence alors que les personnes considres comme prsentant des scores normaux au premier test taient toujours indemnes un an plus tard. </span></p>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>&quot;L'Alzheimer Disease Assessment Scale&quot; (ADAS) est une chelle dvaluation pour la maladie dAlzheimer conue par Rosen et Mohs (1984). Ralis en 45 minutes, ce test value en plus des fonctions cognitives, les fonctions comportementales et motionnelles, l'humeur, avec des scores allant de 0  70. Elle est rgulirement utilise dans les essais thrapeutiques.</p>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La&quot;Mattis dementia rating Scale&quot; (MDRS) (Mattis, 1976) aborde 5 domaines tels que lattention, linitiation et la persvration, la construction, la conceptualisation et la mmoire. Elle permet de dterminer un degr de svrit des troubles qui pourrait mener  une dmence. Par rapport aux deux tests prcdents, elle value les fonctions frontales (ralisation de squences motrices, fluence verbale).</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Suite  cette valuation le mdecin porte un diagnostic clinique de dmence selon les critres du DSM-IV (version 1996) (manuel diagnostique et statistique des maladies mentales de l'Association Psychiatrique Amricaine). Les diffrents stades volutifs de la maladie d'Alzheimer sont dfinis grce  des chelles d'valuation des paramtres cliniques. La CDR (Clinical Dementia Rating) publie par Berg <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1984) permet de classer les patients en fonction de la svrit de leur dmence. On distingue 5 stades de gravit croissante. Elle value la mmoire, l'orientation, le jugement, la gestion des affaires courantes, les passe-temps, et les soins personnels. Elle permet la distinction entre absence d'atteinte (0), atteinte discrte (0,5), lgre (1), modre (2), importante (3). Lchelle de Reisberg (Global Deterioration Scale) classe galement lvolution de la maladie en 7 stades. Ce test est trs utilis lors d'essais cliniques, trs sensible pour diffrencier traits et placebo (.Reisberg et </span><i>al</i><span style='font-style:normal'>., 1985).</span></p>  <h4 style='text-indent:35.45pt;line-height:150%'><u>1.3- Le dficit cognitif li au vieillissement<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Franois Boller <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1992) distinguent deux aspects des modifications psychologiques lies au vieillissement : la prservation des capacits et lhabilet  sen servir. Les mmes aspects sont tudis chez lanimal pour valuer le vieillissement crbral. Lutilisation de tests classiques, tels que lchelle de Wechsler et dhabilet mentale primaire lors dtudes longitudinales et transversales, montre une baisse progressive des performances chez lhomme  partir de la soixantaine. </span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La baisse des capacits sensorielles telles que la vue et loue qui communiquent  lindividu les impressions, les images ncessaires  la construction des<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>&quot;cartes cognitives&quot;<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>exercent un effet rtroactif sur les capacits mentales au cours de lge. Les capacits cognitives sont perturbes mme si les aires crbrales ne sont pas altres par lge. Le dclin des fonctions cognitives est acclr par dautres facteurs comme limage que lindividu g donne  la socit et dont il a conscience. De nombreuses tudes ont t consacres  la mmoire et son dclin. Les travaux sont gnralement raliss sur de courtes priodes et sur un grand nombre de personnes dges diffrents ayant une histoire personnelle comparable. Lhtrognit des rsultats sexplique par les diffrences dducation, de culture, dattitude face au vieillissement, du mode de vie, mais aussi la prsence de lentourage et ltat de sant. En effet, plusieurs travaux ont mis en vidence un certain nombre de facteurs influenant les rsultats aux tests, tels que les astuces mnmotechniques, les diffrences socio-culturelles, le degr de scolarisation et linn qui<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>jouent un rle dans les performances de mmoire.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les trois parties intgrantes de la mmoire explicite sont altres au cours du vieillissement normal  des degrs divers. Chez les sujets gs, la capacit  stocker les informations est la mme que chez les individus jeunes mais ils prsentent gnralement des difficults dans lacquisition de nouvelles informations (Becker <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1987). En effet, la profondeur du traitement dune nouvelle information baisse avec lge car la rapidit de traitement est tributaire du fonctionnement du rseau crbral qui associe les informations entre elles. La rtention dinformations semble beaucoup plus difficile chez les personnes ges que chez les individus jeunes puisquils prsentent une diminution de lattention divise. La personne est difficilement concentre lorsquelle essaie dcouter une conversation dans une salle bruyante. Cependant, si on limine la division de lattention, ces difficults nexistent plus. Le problme vient en fait du traitement et non pas du stockage. La fonction de rtention serait alors peu atteinte par lge. Lors des tests mettant en jeu la mmoire  court terme, lvocation est la phase la plus difficile chez les personnes ges qui mettent alors plus de temps  effectuer une rponse correcte. </span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Ce phnomne est caractris par lincapacit de se remmorer le nom dun visiteur rencontr la veille. Le temps est un facteur important au niveau de lvocation des informations mmorises. Le temps de latence mis par les personnes ges pour se remmorer quelque chose est plus important que chez les jeunes. Lors dun test dnumration dobjets familiers commenant par une lettre donne, on a observ un retard de plus dune centaine de milllisecondes chez les personnes ges. Le mcanisme de recherche dune information stocke seffectue par un balayage du rpertoire des souvenirs dont lefficacit et la rapidit dpendent dun rseau tiss entre linformation recherche et celles stockes prcdemment dans la mmoire au cours dexpriences et dvnements qui ont eu lieu. Si le rseau baisse avec lge, lvocation devient plus difficile et linformation rcente doit tre traite en profondeur, cest--dire axe sur les rptitions, base de lapprentissage. Chez les personnes ges, le renforcement du stockage de linformation est sauvegard grce aux aides mnmotechniques quelles nutilisent pas spontanment. </p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>En revanche, la mmoire smantique nest pas altre lors du vieillissement normal. Ce concept permet le maintien de la vie sociale et lactivit culturelle et intellectuelle de manire prolonge. La reconnaissance est plus prserve que le rappel. Lorsquon prsente  des anciens lves (moyenne dge 70 ans environ) les archives du collge quils ont quitt 48 ans plus tt, ils se rappellent moins des noms que des visages de leurs camarades. La mmoire procdurale est galement prserve au cours du vieillissement normal (Nebes <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1992).</span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h3>2- Maladie dAlzheimer </h3>  <h4 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>2.1- Troubles du comportement<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les tests psychomtriques utiliss pour le vieillissement normal permettent de calculer des scores. Il existe dautres tests qui mettent en vidence des atteintes cognitives plus spcifiques dans la maladie dAlzheimer. Il sagit de troubles du langage, laphasie, qui aboutit  des difficults de lecture se traduisant par labandon du journal quotidien ou des mots croiss par exemple. On value lexpression du sujet et galement sa comprhension. </p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Lapraxie est plus tardive, les gestes de la vie courante et lutilisation dobjets sont perturbs. Il existe plusieurs types dapraxie : constructive (perturbation dans le dessin de figures gomtriques et le copiage), idomotrice (troubles dans lexcution de gestes symboliques comme le salut militaire), idatoire (troubles dans lutilisation dobjet), rflexive.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Lagnosie est tardive. Elle correspond  un trouble de reconnaissance spcifique dune modalit sensorielle (agnosie auditive, visuelle ou tactile). Elle peut concerner certains types de stimuli comme la prosopagnosie (difficult  reconnatre les visages). Lentourage le mentionne spontanment.</p>  <h4 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>2.2- Troubles de lhumeur <o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Peu frquents au dbut de la maladie, les troubles de lhumeur peuvent par la suite retentir sur les performances mnsiques. La rduction de lactivit, lagitation et le dlire sont les trois principaux troubles observs. La perte de lactivit se rsume  un manque dinitiative, une mise en retrait, un moussement affectif. Lagitation du patient Alzheimer est caractrise  un stade prcoce par lirritabilit et une agressivit verbale, rarement physique. On assiste  des comportements dambulatoires avec des fugues  un stade modr de la maladie. Les dlires apparaissent au stade moyen de dmence. Le sujet parle  une personne inexistante, se sent perscut. On observe galement des troubles du sommeil et de lalimentation qui consistent en une anorexie progressive ainsi quen linversion du cycle nycthmral. Les troubles de lhumeur sont lis  une dpression du patient qui se rend compte de la dtrioration cognitive qui latteint.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Tous ces dficits cognitifs retentissent sur la vie sociale des patients. Cela aboutit  une perte dautonomie du fait des handicaps moteurs et sensoriels ; les patients ne soccupent plus de lhygine de leur habitat et ne tiennent plus leur budget.</p>  <h4 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>2.3- Altration des diffrentes composantes de la mmoire<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Chez les patients atteints de la maladie dAlzheimer, la mmoire  long terme dcline progressivement. Les troubles de la mmoire pisodique apparaissent de faon prcoce et sont visibles lors de la comparaison entre rappel immdiat et diffr. Ils seraient dus  un dficit lors de lencodage des informations mais galement<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span> une perte du matriel stock (Lussier <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1991 ; Nebes </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1992 ; Albert, 1996 ; Small, 1997 ; Buschke </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1997). La mmoire pisodique met en uvre un rseau important de processus cognitifs (attention slective, capacit dinhibition, mmoire de travail, organisation smantique, traitement de linformation contextuelle) qui sont plus ou moins affects dans la maladie dAlzheimer (Van der Linden </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1989, 1994). Les fonctions excutives sont galement altres, observables par la difficult dexcuter<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>plusieurs tches simultanment ou lors dun changement dans la dimension dun stimulus  traiter (Albert, 1996 ; Collette </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1997). Ce serait la composante administrateur central de la mmoire de travail qui serait altre (Small </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1997 ; Tierney </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1996). La mmoire smantique serait atteinte avant la mmoire procdurale altre plus tardivement au cours de la maladie (Jankowiak<span style='color:blue'> </span></span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1991 ; Nebes, 1992). On observe des variabilits inter-individuelles chez les patients Alzheimer ; cette htrognit datteinte au sein des processus visuo-perceptifs se retrouve galement au niveau de la mmoire et du langage (Mendez </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>,1990 ; Price </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1993).</span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h2 align=left style='text-align:left'>II- Bases morphologiques des altrations fonctionnelles du cerveau chez lhomme</h2>  <p class=MsoNormal><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h3>1- Altrations morphologiques </h3>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Le dclin des capacits crbrales observ au cours du vieillissement est gnralement attribu  une perte des neurones crbraux. Cette perte cellulaire pourrait expliquer la diminution pondrale du cerveau observe par Brody (1976)  partir de 50 ans. Ce processus se manifeste par une atrophie des circonvolutions et un amincissement du cortex li  une dilatation ventriculaire (Terry <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1987). Latrophie touche prfrentiellement les rgions corticales associatives (Terry et Katzman, 1983), les rgions para-hippocampiques et orbitaires frontales (Yakovlev, 1962). </span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Dans la maladie dAlzheimer, on constate que la baisse du poids du cerveau, latrophie des circonvolutions et la dilatation ventriculaire sont gnralement plus accentues que dans le vieillissement normal. Latrophie corticale est importante pour le lobe temporal et parital. Elle se traduit par un rtrcissement des circonvolutions et un largissement des sillons (Duyckaerts <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1985). Le lobe occipital est pargn.</span></p>  <h3>2- Marqueurs histologiques du vieillissement crbral normal et pathologique</h3>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Le diagnostic de la maladie dAlzheimer repose sur trois lsions neuropathologiques dont les deux premires ont t dcrites par Alos Alzheimer (1907) : des dgnrescences neurofibrillaires (DNF) constitues de protines tau anormalement phosphoryles ; des plaques sniles, formes de dpts extracellulaires damylode <span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol; mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol'>b</span></span> ainsi qu'une atteinte cholinergique. On constate galement une importante perte neuronale et synaptique.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h4><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>2.1- Protines Tau et mcanismes de dgnrescence neurofibrillaire<o:p></o:p></u></h4>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>2.1.1- les DNF</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Chez les personnes ges et dans certains cas de dmence, Iqbal <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1977a, b) ont signal labondance de neurofilaments argentophiles dans le pricaryon de certains neurones corticaux, traduisant une DNF. Ltude ultrastructurale a montr que ces DNF taient constitues de paires de filaments en hlice, les PHF (&quot;Paired Helical Filaments&quot;, Kidd, 1963), localises aussi dans les axones myliniss, les dendrites, les synapses. La prsence de PHF dans les neurites est responsable de la dsorganisation des microtubules et dune baisse du nombre de neurofilaments normaux.</span></p>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les microtubules constituant le cytosquelette sont stabiliss par des protines associes (Microtubule Associated Protein, MAP). Deux types de MAP ont t isols : le premier concerne des protines de haut poids molculaire (200-300 kDa) ; le deuxime, les protines Tau de plus faible poids molculaire et peu phosphoryles. Les protines Tau sont synthtises  partir d'un gne situ sur le chromosome 17 et subissent un pissage alternatif qui produit six isoformes de poids molculaire variant de 48  67 kDa (Kosik, 1993). Elles contrlent la polymrisation et la stabilisation des microtubules en formant des ponts entre eux (Takemura <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1991 ; Kosik </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1996). Les protines Tau sont dexcellents marqueurs des processus dgnratifs. En effet, les protines Tau foetales sont phosphoryles et subissent au cours du vieillissement une dphosphorylation progressive sauf dans le cas de dmence o les protines Tau sont hyperphosphoryles. Cette hyperphosphorylation entrane le dsassemblage puis leffondrement des microtubules dans les neurones (Ihara </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1986). Crowther (1991) a montr que les PHF taient composs de protines Tau hyperphosphoryles et Caputo </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1992) ont envisag que la formation des DNF serait due  laltration du mtabolisme des protines Tau. </span></p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>2.1.2- Evolution de la dgnrescence</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La densit des DNF dans le nocortex est lie  la gravit de la dmence (Davies <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1994 ; Samuel </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1994 ; Duyckaerts </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1997 ; Delacourte </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1999). Celle-ci volue progressivement par la formation massive des DNF dans les neurones du nocortex et on distingue ainsi 11 stades diffrents dans cette progression correspondant aux rgions crbrales touches au cours de la maladie d'Alzheimer (Delacourte </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1999). Les stades de 0  3 caractrisent le vieillissement crbral. Au dbut aucune rgion crbrale n'est affecte par la DNF (stade 0). La premire rgion touche au cours du vieillissement crbral est l'aire transentorhinale dans la rgion hippocampique (stade 1). Lors du stade suivant, le cortex transentorhinal et enthorinal de la rgion hippocampique sont affects (stade 2) puis enfin l'hippocampe (stade 3) (Braak et Braak, 1991; Bouras </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1993; Vermersch </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1992). La phase infraclinique est caractrise par les stades 4  6 (Arriagada </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>1992; Vermersch </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> 1992). La dgnrescence neurofibrillaire atteint le cortex temporal antrieur<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>(stade 4), puis le cortex temporal infrieur (stade 5) et enfin le cortex temporal moyen (stade 6). Les stades 7  10 caractrisent la phase prclinique o la dgnrescence s'installe dans toutes les aires corticales associatives (cortex frontal antrieur, cortex temporal suprieur et cortex parital infrieur) (stade 7) (Delacourte </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1997, 1998), puis les rgions moins associatives telle que l'aire de broca (stade 8). Par la suite, les aires corticales primaires, visuelles et motrices sont envahies (stade 9) et lors du dernier stade, toutes les rgions corticales sont affectes ainsi que de nombreux noyaux sous-corticaux (stade 10).</span></p>  <h4 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>2.2- Peptide amylode A</u><span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol; mso-symbol-font-family:Symbol'><u><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol'>b</span></u></span><u> et plaques sniles<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Le peptide amylode est un polypeptide de 40  43 acides amins, organis en feuillets b plisss et de masse molculaire de 4 kDa environ (Glenner, 1981). Il provient du clivage dune protine prcurseur de 655  751 acides amins, appele prcurseur de la protine amylode (Amyloid Precursor Protein, APP), ancr dans la membrane des neurones et code par un gne situ sur le chromosome 21. Le peptie b-amylode prsente une grande stabilit spatiale de par sa forme <span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span> plisse qui la rend insoluble et qui, dans certaines conditions produit sa prcipitation sous forme de plaques qui prsentent des proprits tinctoriales telles que la birfringence et le dichrosme vert aprs coloration au Rouge Congo.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Au cours du vieillissement, lamylode <span style='font-family:Symbol;mso-char-type: symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol; mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span>-42 (1-42) peut se dposer au niveau de la mdia des artrioles corticales et sinfiltrer dans le parenchyme cortical avoisinant les vaisseaux pour former des plaques amylodes (PA). Ces PA peuvent apparatre ds la cinquantaine et leur nombre augmente avec lge (Jordan, 1971). Elles sont dissmines dans lhippocampe, le nocortex et certains noyaux sous-corticaux (striatum, hypothalamus, substance inomine) (Hauw <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1986). Chez les patients atteints de la maladie dAlzheimer, la densit des plaques corticales est trs importante (Tomlinson </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1970 ; Gooch </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1996). Elles sont localises au niveau des couches II  IV du nocortex, du cortex entorhinal, lhippocampe, du subiculum, dans le cortex associatif des lobes temporaux, les noyaux amygdaliens (Kemper, 1984). Les couches II et III des lobes fronto-paritaux-occipitaux sont les plus touches (Duyckaerts </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1986, 1988 ; Papasozomenos, 1989).</span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Dans la maturation des plaques amylodes on distingue les plaques diffuses et les plaques sniles : les plaques diffuses, le type le plus primitif, sont caractristiques des lsions volumineuses de plusieurs centaines de microns, constitues essentiellement de la forme filamenteuse <span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span>42 du peptide amylode. </p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Il ny a pas de prolongements nerveux dgnrs dans ces dpts et les neurones  la priphrie sont normaux. Elles sont localises dans le cortex, le striatum et le cervelet. Ces dpts ne sont pas rares chez les personnes ges et ne semblent pas lis  une dtrioration intellectuelle. Les plaques sniles (ou plaques compactes) sont des formations arrondies, extra-neuronales, argyrophiles, dun diamtre compris entre 15 et 200 m. Elles se composent dun noyau central constitu dun dpt, dense constitu de la forme courte du peptide A<span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span> (<span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span>40), dune couronne de neurites en dgnrescence et amyliniques contenant des PHF. Lensemble<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>renferme galement des cellules gliales avec de nombreux lysosomes qui ont un rle phagocytaire. Defossez <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1986) ont montr que la densit des plaques amylodes est lie  la dtrioration intellectuelle, mais dautres tudes ont mis en cause dautres structures telles que les DNF. Rcemment, selon Delacourte </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>(2000), les plaques sniles constitueraient un facteur aggravant de la pathologie Alzheimer en potentialisant l'effet des DNF.</span></p>  <h4 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>2.3- Protine acide des gliofilaments (GFAP)<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La protine acide des gliofilaments (GFAP), dun poids molculaire de 50 kDa est spcifique des astrocytes. Elle a pour proprits essentielles la phosphorylation et lassemblage des filaments gliaux. Elle intervient dans le dveloppement neuronal, la diffrenciation astrocytaire et lastrogliose. En effet, les astrocytes ont pour rle de guider la migration des neurones et la formation de leurs prolongements lors de lembryogense et daider au transfert de substances nutritionnelles entre la circulation sanguine et le neurone (Duffy, 1980 ; Kimelberg <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1989). Les astrocytes interviennent aussi dans la rgulation de la transmission synaptique par capture, accumulation, mtabolisme et libration de la plupart des neuromdiateurs librs dans lespace intersynaptique (Bardakdjian </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1979 ; Tardy </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1980 ; Patel </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1985). Enfin, les astrocytes favorisent la communication neuronale en maintenant lquilibre ionique et acido-basique de lenvironnement immdiat des neurones et en modulant les changes de substances entre les neurones et les capillaires (Tardy, 1990). Bignami </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1980) ont observ la prsence de GFAP exclusivement dans les astrocytes fibreux et protoplasmiques. Sa localisation est essentiellement prinuclaire dans les cellules immatures, tandis quelle est concentre dans les prolongements cellulaires dans les astrocytes matures. La raction astrocytaire, ou astrogliose, observe lors de lsions crbrales, est dcrite comme tant une multiplication cellulaire et une hypertrophie des corps et des prolongements astrocytaires, accompagne dune augmentation du taux de GFAP (Dahl </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1975 ; Sensenbrenner </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1980). </span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>Tobo (1984), Hansen <i>et al.</i></span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'> </span>(1987) ont rapport que le vieillissement normal chez lhomme saccompagnait dune augmentation du nombre dastrocytes GFAP-immunoractifs (IR). Terry <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1987) ont prcis que cette augmentation sobserve dans le cortex frontal et le gyrus temporal suprieur mais pas dans les aires paritales et occipitales. Tardy (1990) a suggr que les altrations neuronales taient la consquence de la modification de la nvroglie. Duffy </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> ont constat pour la premire fois en 1980 une augmentation du nombre dastrocytes ractifs dans le cortex et lhippocampe de patients atteints de MA. La quantification de la GFAP ralise dans diffrentes rgions crbrales de 10 malades a montr un taux de GFAP significativement (11 fois) plus lev que chez les sujets sains, et ceci dans les rgions exemptes de lsions caractristiques de la MA, comme le noyau caud, le thalamus, le cervelet et le tronc crbral (Delacourte, 1990). Laugmentation spectaculaire du taux de GFAP et du nombre dastrocytes GFAP-IR ne reflte donc pas simplement une gliose lie topographiquement aux DNF et aux plaques sniles, mais elle traduit galement une raction astrocytaire  lchelle du cerveau tout entier, correspondant  une surproduction ou une accumulation de GFAP (Hauw </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1988b ; Delacourte, 1990). Enfin, daprs Ikeda </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1995), les cellules gliales contiendraient des DNF montrant chez les patients atteints de MA une altration de la glie.</span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h2>III- Principaux modles animaux pour ltude du vieillissement crbral</h2>  <h3>1- Modle animal et vieillissement crbral</h3>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Lutilisation de modles animaux est indispensable pour mieux comprendre les mcanismes mis en uvre au cours du vieillissement crbral et des pathologies neurodgnratives chez lhomme. Il est ainsi possible dtablir des critres de diagnostic et dvelopper des exprimentations thrapeutiques. Un modle animal est valide pour ltude dun processus biologique spcifique lorsque la mthode dinvestigation utilise chez l'animal est la mme que pour lhomme et que le comportement et les lsions crbrales observs chez les deux espces prsentent des similarits.</p>  <h3>2- Rongeurs</h3>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La plupart des tudes sont effectues sur des rongeurs de petite taille, rats et souris, pour diffrentes raisons : leur physiologie et leur comportement sont tudis depuis longtemps ; ils sont trs prolifiques et ont une dure de vie courte. De plus, il est possible de travailler avec de nombreux individus afin de valider les observations par des tudes statistiques.</p>  <h4 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>2.1- Mthode d'valuation des fonctions mnsiques<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Chez les rongeurs, les tests visant  valuer les fonctions mnsiques sont bass sur des tches dapprentissage spatio-temporel : capacit  se familiariser avec un environnement,  sorienter,  accomplir diffrentes tches de mmoire (Soffi <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1993). Les tests successifs permettent dtablir des pourcentages de russite afin de comparer les performances entre animaux jeunes et gs. </span></p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>2.1.1- Tests avec les labyrinthes</h5>  <p class=MsoBodyTextIndent style='text-indent:35.45pt'>Lutilisation de tests labyrinthes prsentant des configurations diffrentes ncessite que lanimal labore une stratgie qui lui permette de trouver le plus rapidement possible une rcompense cache. Lanimal est rcompens lorsquil explore la branche quil na pas visite lors de lessai prcdent. Ces tests permettent dtudier diverses performances comme la motricit, le temps dexcution dune tche, la discrimination. Les labyrinthes en T valuent surtout la mmoire de travail et la mmoire de rfrence. Ce type de test est sensible aux interfrences et  loubli. Chez lhomme, les mmes types de tests mettent en vidence les interfrences (se concentrer sur plusieurs conversations) et loubli. Au cours du test du labyrinthe circulaire les rongeurs sont placs sur une plate-forme circulaire claire comprenant des trous dont lun mne  un tunnel obscur. Des indices visuels permettent au rat de trouver ce tunnel pour fuir la lumire. Dans le test Morris Water Maze (Morris, 1984), lanimal doit retrouver une plate-forme immerge dans une enceinte remplie deau. En labsence de repres visibles, les rats gs mettent plus de temps  retrouver la plate-forme mme en rptant les essais, alors que ces performances samliorent en prsence dindices  des endroits prcis. </p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>2.1.2- Test dvitement actif</h5>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Dautres tests comme la procdure d'vitement actif mettent en vidence des altrations dans lacquisition, la rtention de tches pralablement acquises. Il existe plusieurs variantes de ce test, mais le principe gnral consiste  mettre en uvre des rponses qui permettront  l'animal de schapper dune situation dsagrable, comme un choc lectrique au niveau des pattes, et  mesurer le temps mis pour entrer dans une chambre de repos ou pour se rfugier sur une plate-forme o il est en scurit. Le temps mis par lanimal pour rpondre reflte lintensit de la trace mnsique de lvnement dsagrable subi auparavant.<span style='color:blue'><o:p></o:p></span></p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>2.1.3- Evaluation de lexploration </h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Pour Pavlov (1927), lexploration est un rflexe face  un changement de lenvironnement ou  un stimulus extrieur. Lexploration est un acte instinctif et peut induire la curiosit et la peur rvles par des comportements dapproche ou dvitement (Mc Dougall<span style='color:blue'> </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1908). Lexploration met en vidence la prfrence de lanimal pour la nouveaut et permet<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>de la quantifier. Ce test de prfrence pour un nouvel environnement a t dvelopp  lorigine par Hugues (1968) et repris par Winn et Robbins (1985). Lexploration de nouveaux stimuli par la bote de Berlyne (Berlyne, 1955) ou le test en champ ouvert (Open Field) est aussi utilis afin dvaluer la mmorisation des repres spatiaux en plaant des objets  lintrieur dune enceinte. Le comportement de lanimal est enregistr lors de la reconnaissance de cet environnement et de nombreux autres paramtres sont mesurs comme le temps pass dans la chambre principale, la locomotion, le toilettage, les contacts avec les objets (renifler, mordre) ainsi que lobservation de mouvements strotyps. </span></p>  <h4><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>2.2- Rat<o:p></o:p></u></h4>  <h5 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:2'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>2.1.1- Fonctions mnsiques</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Soffi <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1993, 1994) ont montr lexistence dune capacit dapprentissage  partir de 8 mois chez le rat et une perte de cette capacit  26 mois. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'>Shukitt-Hale <i>et al.</i></span><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'> </span>(1998) ont observ un dclin de la mmoire spatiale  lge de 18-20 mois chez les rats Fisher 344. Ainsi, les rats gs prsentent des altrations dans lapprentissage du test du labyrinthe circulaire, o les animaux ont des difficults  reprer des indices visuels qui leur permettraient de fuir la lumire (Barnes <i>et al.</i><span style='font-style: normal'>, 1980). Les performances des animaux gs sont nettement moins bonnes que pour les jeunes, mais le taux derreurs diminue avec la pratique de nombreux essais successifs. Lacquisition dinformations spatiales semble plus altre que lacquisition dinformations visuelles (Rapp, 1987). En effet, sans prendre en compte quils nagent moins vite, ils parcourent une distance plus longue pour retrouver une plate forme immerge au cours du test de Morris Water Maze (Wallace </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1980, Morris, 1984 ; Ando </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1991 ; Lindner </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1992 et Lindner 1997 ; Gallagher </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1993). Wyss </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (2000) ont constat un dclin li  lge de lapprentissage et de la mmoire spatiale chez 3 espces diffrentes de rats au cours de la tche de Water Maze. Lors de la discrimination dans le labyrinthe en T o lanimal doit laborer une stratgie pour retrouver de plus en plus rapidement la nourriture dissimule dans lune des branches, on observe des dficits chez les gs lorsquon augmente le nombre de branches ou les dlais entre les essais (Elias </span><i>et al.</i><span style='font-style: normal'>, 1976 ; Barnes </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1980). Ils se rappellent moins bien que les jeunes quelle branche a t explore auparavant. </span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Cependant, Rapp <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1987) ont montr que la prsence de repres visuels placs  des endroits prcis entrane une amlioration des performances. Lors dun test dexploration<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>spontane, lintroduction dobjets nouveaux ou complexes dans la cage suscite de nombreuses rponses exploratoires (Leyland </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1976) de la part des jeunes rats (6 mois) et beaucoup moins pour les gs (24 mois). Soffi </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1992) ont tudi leffet de lge sur une tche spatiale autre que celle utilise habituellement chez le rat. Lexprimentation utilise le test dexploration dcrit par Poucet </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1997). Les animaux gs explorent et reconnaissent moins bien le nouvel objet que les jeunes animaux et ragissent moins lorsque lon change les objets de place. Par ailleurs, plus les animaux sont entrans jeunes et plus leurs performances seront meilleures au cours du vieillissement. Or, lors de la reconnaissance dobjets nouveaux et familiers par le rat, la prfrence pour le nouvel objet est observe chez presque tous les rats adultes lors des expriences dEnnaceur et Delacour (1988).</span></p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>2.1.2- Lsions</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les lsions histopathologiques de la maladie d'Alzheimer, plaques sniles et DNF n'ont jamais t dcrites au cours du vieillissement chez le rat. Cependant, une diminution de l'activit cholinergique a t corrle aux altrations comportementales (Friedman et <i>al</i><span style='font-style:normal'>., 1983; Wenk, 1993).</span></p>  <h4><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>2.2-Souris<o:p></o:p></u></h4>  <h5 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:2'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>2.2.1- Les Souris SAM (Senescence-Accelerated Mouse)</h5>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les souris SAM sont obtenues par croisements consanguins continus entre frres et soeurs  partir de 5 lignes sources originales ARK prsentant une snescence acclre (SAMP, senescence-prone) et de 3 lignes de souris ARK prsentant un vieillissement normal (SAMR, senescence-resistant) (Takeda <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1981). Il existe plusieurs lignes diffrentes dont les caractristiques sont rpertories. Lvaluation du degr de snescence seffectue en utilisant un systme de note qualifiant les diffrents signes cliniques et les lsions comme tant lis au processus de vieillissement : souplesse de la peau, brillance et perte du poil, lsions du systme oculaire, comportement au niveau du temps de raction.</span></p>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les souris SAMP prsentent des altrations ds 2 mois pour les capacits dapprentissage et de mmorisation lors de tests dvitement actif, indpendamment des capacits sensori-motrices ou de motivation (Shimada <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1992 ; Yagi </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1998).</span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style="mso-spacerun: yes">&nbsp;</span>Ces dficits augmentent avec lge et suggrent la prsence daltrations dans la capacit dacquisition. Ils ne sont pas dus  un problme de rtention ou dhyperactivit car lors du test en champ ouvert les animaux montrent une forte capacit exploratoire. Les tests dalternance spontane et dvitement dans le labyrinthe en T ne montrent aucune diffrence entre les souches contrles et les SAMP, ce qui suggre que la mmoire de travail nest pas altre. En revanche, au cours du test de motivation spatiale avec rcompense, les SAMP8 et SAMP10 prsentent des altrations de la mmoire de travail et de la mmoire de rfrence. Les mmes dficits comportementaux chez les souris ges contrles avec vieillissement normal (SAMR) suggrent que les changements comportementaux des SAMP8 proviennent de leur vieillissement acclr. Des examens post-mortem montrent que certaines souris (SAMP1-P2-P7-P9-P10-P11) prsentent une atrophie crbrale et des plaques amylodes. Ces atteintes augmentent avec lge.</p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>2.2.2- Souris prsentant une trisomie sur le chromosome 16</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><span style="mso-spacerun: yes">&nbsp;</span>Les souris prsentant une trisomie 16 possdent une copie supplmentaire du chromosome 16, quivalent chez l'homme du chromosome 21 o se trouve le gne de l'APP impliqu dans le syndrome de Down (Cox <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1980) . Les personnes prsentant une trisomie 21 dveloppent galement une pathologie de type Alzheimer. Les souris trisomiques 16 sont considres comme un bon modle animal de la maladie dAlzheimer et du syndrome de Down. </span></p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt'>2.2.3- Souris transgniques</h5>  <h6 style='line-height:150%'>a- Souris prsentant des dpts de peptide <span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span>-amylode</h6>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>En 1987, Reeves <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> identifient des clones dADN complmentaire (ADNc) codant pour lAPP. Cette dcouverte a engendr la mise au point danimaux transgniques porteurs du gne de lAPP humain. La technique gnrale est dinoculer le gne codant pour lAPP dans les cellules embryonnaires de souris, puis de les rimplanter  des souris mres o des embryons gntiquement modifis se dvelopperont. Games </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1995) ont dvelopp des souris transgniques du mutant APP V717F mutation associe  la forme familiale de la maladie d'Alzheimer (souris PDAPP). Ces souris prsentent de nombreux dpts Ab thioflavine S-positifs, une perte synaptique, une astrogliose et une microgliose. Les aires de l'hippocampe et du cortex sont les plus touches (Jonhson-wood<span style='color:blue'> </span></span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1997). Ces souris montrent galement des altrations de l'apprentissage et de la mmoire. </span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les souris transgniques surexprimant l'APP 751 humain sauvage dveloppent une pathologie comparable  celle des stades prcoces de la maladie d'Alzheimer chez l'homme (Higgins <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1996). Elles prsentent en effet de rares dpts qui contiennent la forme </span><span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span>-42 d'amylode diffus non colors par le rouge Congo. Ces dpts sont associs  une gliose et  des lments ressemblant  des neurites dystrophiques qui augmentent avec l'ge, et une immunoractivit Tau positive aberrante. Ces souris prsentent des dficits de la mmoire de rfrence spatiale au test Morris Water Maze et des dficits des tches de l'alternance au test de labyrinthe Y  partir de 12 mois (Moran <i>et al.</i><span style='font-style: normal'>, 1995). L'intrt de ce modle est limit car seulement 4% des souris de plus de 12 mois ont des dpts amylodes.</span></p>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les souris de Hsiao <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1996) expriment l'APP 695 humain prsentant la double mutation retrouve dans de nombreuses familles sudoises (K670N/M671L ; souris Tg 2576). Elles montrent des dficits des performances de l'apprentissage spatial lors du test de Morris et des tches de l'alternance  partir de 9 mois. A l'examen histologique de leur cerveaux, des plaques sniles classiques avec un coeur dense damylode ont t observes ainsi que des dpts diffus d'amylode. la quantit d'A</span><span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span> 1-40 est multiplie par 5 et d'A<span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol; mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol'>b</span></span> 1-42/43 par 14. De plus, ces dpts sont associs  une astrogliose et des neurites dystrophiques ont t dtects autour des plaques. Enfin, Sturchler-Pierrat <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1997) ont dvelopp deux lignes de souris. La premire concerne des souris transgniques qui surexpriment l'APP humain prsentant une mutation de la forme familiale suisse (position 670/671) combine  la mutation V717F. Ces souris ont des dpts A</span><span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol; mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol'>b</span></span> diffus dans le nocortex et l'hippocampe  partir de 18 mois, ainsi que quelques plaques congophiles. La deuxime ligne de souris ne prsente que la mutation sudoise. Elles prsentent des plaques colores par le rouge Congo, accompagnes par des changements neuritiques et des fibres cholinergiques dystrophiques, ainsi qu'une raction gliale importante. Au niveau comportemental, les altrations de l'apprentissage lors des tests de Morris et d'vitement passif sont lies  l'ge.</p>  <h6 style='line-height:150%'>b- Filaments neurofibrillaires</h6>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Il existe galement des souris ayant une pathologie associe  des filaments neurofibrillaires o les protines Tau hyperphosphoryles sont induites selon deux mthodes : soit en potentialisant l'activit de la kinase (Lovestone et Reynolds, 1997), soit en inhibant l'activit de la phosphatase (Wang <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1995). Ainsi chez des souris qui ont subi une injection d'acide okadaque, on observe l'induction de paires de filaments avec des protines Tau hyperphosphoryles, de dpts d'A</span><span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span> associs avec des troubles de la mmoire (Arendt <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1994 ; 1995). </span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les souris cres par voie transgnique en surexprimant la forme humaine Tau montrent des Tau hyperphosphoryles dans le soma des dendrites mais pas de modifications lies  la prsence de dgnrescences neurofibrillaires (Goetz <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1995). </span></p>  <h3>3- Primates non humains</h3>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les singes de lAncien Monde ont diverg de la ligne humaine il y a 20-35 millions dannes et sont donc plus proches de lhomme que les rongeurs pour tudier certains aspects de son vieillissement. De nombreux tests cognitifs ont t dvelopps chez certains singes afin de caractriser les altrations comportementales lies  lge. Certains animaux ont aussi fait lobjet de recherches neuropathologiques afin de dtecter la prsence de lsions crbrales rappelant celles observes chez lhomme vieillissant.</p>  <h4 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>3.1- Macaque Rhsus <o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>De nombreuses investigations ont t menes sur les primates non humains et tout particulirement chez le singe Rhsus, considr comme un modle valable pour ltude du vieillissement crbral humain. Peters <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1996) ont montr que chez le singe rhsus, des changements apparaissent ds lge de 20 ans environ. Dans des conditions optimales, 30%  40% des singes atteignent cet ge l, 25 % maximum ne vivent pas au del de 25 ans et peu danimaux survivent jusqu environ 30 ans, sachant que lesprance de vie maximale du macaque rhsus est de 37 ans (Bowden et Williams, 1984).</span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Washburn <i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1989) ont montr que le macaque rhsus prsentait des capacits dapprentissage lui permettant de matriser diffrentes tches telles que la poursuite dune cible, lappariement  un modle, lappariement diffr, la recherche visuelle, la rponse diffre ou encore la dtection de signaux diffrents, et dacqurir un rpertoire de comptences adaptes aux tches. Cependant, cette dernire observation est en opposition avec les travaux de Dumas (1992) qui faisaient apparatre que les macaques rhsus ne possdaient pas la capacit reprsentative. Nanmoins, ces observations ont remis en cause les croyances dans les limites des capacits cognitives des primates non humains. Ainsi il a t observ que les singes rhsus peuvent apprendre par relation ou par association alors que lon croyait lapprentissage relationnel propre  lhomme ; ils peuvent galement prdire le dplacement dune cible dans une tche psychomotrice (par exemple le point dintersection dun curseur avec une cible en mouvement), anticiper, extrapoler le dplacement des cibles alors quelles sont invisibles.</span></p>  <h4 style='margin-left:35.25pt;line-height:150%'><u>3.2- Exploration des domaines cognitifs et leur volution avec lge chez les primates non humains<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les tches de rappel utilises chez lhomme emploient un processus verbal pour lexplication des rgles du test et pour effectuer une rponse. Chez les primates non humains, les tches utilises pour valuer les fonctions mnsiques, apprentissage et mmoire regroupent la discrimination, lapprentissage renvers, les tests de rponse aprs dlais, les tests de reconnaissance retarde, dappariement et de non appariement retard.</p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>3.2.1-La discrimination</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La discrimination visuelle dobjets ou de signes au cours dessais rpts base sur le Wisconsin Test Apparatus (WGTA) permet dvaluer la mmoire et lapprentissage des primates non humains (Harlow, 1949). Ce test a t galement utilis chez lhomme et ne dpend pas seulement de la mmoire pisodique mais aussi de la mmoire smantique et procdurale qui interviendraient dans la ralisation de cette tche. Ltude de lacquisition dinformations nouvelles par les tches de discrimination a abouti  des rsultats controverss. Dans la majorit des travaux, les macaques gs ne prsentent pas de dficits lis  lge au cours de ce type de test (Bartus et <i>al</i><span style='font-style:normal'>., 1979 ; Bachevalier </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1991 ; Lai </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1995). Cependant, Voytko </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1993) ont trouv une altration de lapprentissage discriminatif dobjets par les animaux gs par rapport aux animaux jeunes. Ces auteurs mentionnent qu la diffrence de ltude de Moss </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1988), o les animaux avaient t entrans auparavant aux tests dappariement retard ou aux tests de rponse aprs dlais, les macaques gs qui ont ralis la tche de discrimination visuelle taient &quot;comportementalement nafs&quot;. Lors du test de discrimination visuelle concurrente, on observe des controverses dans linterprtation des rsultats. Certaines tudes concluent que lapprentissage des animaux gs est perturb (Bachevalier </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1991).En revanche, dautres tudes montrent que les animaux nont aucun problme pour russir cette tche (Medin </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1973).</span></p>  <h5 style='margin-left:70.9pt;line-height:150%'>3.2.2- Reconnaissance retarde (Delayed Recognition Span Task, DRST)</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Ce test de mmoire  court terme value la mmoire de reconnaissance visuelle et ncessite que lanimal identifie, essai aprs essai, le nouveau stimulus parmi une srie de stimuli familiers prsents successivement. Les performances sont significativement faibles par rapport  celles des jeunes dans des conditions spatiales identiques et en utilisant des objets de couleur. Des rsultats identiques sont retrouvs chez lhomme (Moss, 1993).</p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>3.2.3- -Test de non appariement retard </h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Le test classique de non appariement diffr dchantillon (Delayed non matching to sample ou DMNS) est analogue aux tests de reconnaissance raliss chez lhomme. Cette tche a dabord t utilise chez des primates ayant subi des lsions du lobe temporal du systme limbique ou du thalamus dorsal mdian (Rapp, 1993). De nombreuses versions de ce test ont par la suite t utilises pour tudier lvolution des fonctions mnsiques en gnral au cours du vieillissement chez le primate (Rapp, 1993 ; Petrides <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1994) . Cette tche value les mmoires pisodique, smantique et  court terme. Lanimal est rcompens lorsquil rcupre la rcompense dissimule sous un objet 1. Aprs des dlais variables, un objet 2 est prsent et est  son tour associ  la rcompense. Ainsi, les macaques gs commettent plus derreurs que les sujets jeunes et leurs performances sont dautant plus faibles que les dlais augmentent (Presty </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1987 ; Moss </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1988 ; Rapp et Amaral, 1989). Ils prsentent des difficults dans lacquisition dinformations nouvelles, mais une fois mmorises, ils noublient pas plus vite que les jeunes. Il en est de mme chez lhomme (Oscar-Berman et Bonner, 1985 ; Albert, 1992).</span></p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>3.2.4- Test dappariement retard </h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Lors du test dappariement retard (Matching to sample) moins utilis, lanimal est rcompens pour avoir choisi lancien objet. Une paire de stimuli diffrents est utilise  chaque essai. La relation entre le stimulus, la rponse et la rcompense dpend dun nouveau stimulus prsent rapidement auparavant. </p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>3.2.5- Lapprentissage renvers</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Lorsque lanimal a russi le critre de la tche de discrimination, le stimulus associ  la rcompense est invers, soit immdiatement ou aprs un dlai de 24 heures. Ce test permet dvaluer les performances dans lacquisition dune nouvelle association compte tenu de linterfrence que peut prsenter celle que lanimal a pralablement apprise au cours de la discrimination. Cest galement un moyen efficace de mesurer la persvration. Il existe des variantes telles que lapprentissage renvers spatial ou lapprentissage renvers dobjets<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>o on apprend  lanimal  tre rcompens lorsquil choisit une position particulire ou un objet spcifique puis llment renforc positivement ne lest plus lors dune autre session. </p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>3.2.6- Test de rponse aprs dlais</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;text-indent:35.4pt;line-height: 150%;mso-hyphenate:none'>Lors du test de rponse aprs dlais, on associe une rcompense  lun des deux emplacements positionns devant lanimal et, aprs un intervalle de temps croissant, il doit se rappeler dans lequel est dissimule la nourriture. Le dlai entre les essais tant court, ce serait la mmoire de travail et la mmoire pisodique qui seraient en cause car lanimal fait appel  un vnement spcifique pass. Il a t montr que les macaques gs ont des difficults trs significatives  se rappeler une information spatiale plus les dlais augmentent (Medin, 1973 ; Bartus et al, 1978 ; Rapp et Amaral, 1989 ; Bachevalier et al, 1991 ; Voytko, 1993). Paralllement, lhomme vieillissant prsente les mmes dficits lorsquil sagit de se rappeler quelle chambre dune maison a t illumine (Flicker <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1984). Les dficits dordre spatial valus par le test de rponse aprs dlai se dveloppent plus tt que les altrations de la mmoire de reconnaissance mesures par le test de non appariement retard.</span></p>  <h4 style='line-height:150%'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span><u>3.3- Lsions lies au vieillissement chez les primates non humains <o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Chez de nombreux primates non humains gs comme chez lhomme, le peptide <span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span>-amylode saccumule sous forme de dpts diffus et de plaques sniles entoures de neurites anormaux et de cellules gliales ractives localises dans le parenchyme neuronal. C'est le cas chez le singes rhsus (Winiewski <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1973 ; Strubble </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1985 ; Abraham </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1989 ; Uno </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1993 ; Iwatsubo </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1994 ; Poduri </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1994 ; Walker </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1993), chez le singe japonais (Iwata, 1986), chez le singe Cynomolgus (Nakamura </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1995, 1998), chez lorang-outang (Selkoe </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1987 ; Gearing </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1997) et chez le singe cureuil (Walker </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1990). On observe galement une angiopathie amylode dans les vaisseaux sanguins du cortex crbral de primates non humains gs (Selkoe </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1987 ; Gearing </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1997). Chez le macaque, les plaques sont plus nombreuses que langiopathie amylode, alors que le singe cureuil prsente essentiellement une angiopathie amylode et serait un modle damylodose li  lge plutt qu' une pathologie de type neurodgnrative (Walker </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1993).</span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Ltude du vieillissement crbral chez le marmoset a t effectue aprs inoculation intracrbrale de cerveaux de patients atteints de la maladie dAlzheimer  un stade prcoce (Baket <i>et al.</i><span style='font-style: normal'>, 1996). Dans ces conditions, une angiopathie amylode et des plaques amylodes en petit nombre on t dtectes, mais aucun filament neurofibrillaire n'a pu tre mis en vidence.</span></p>  <h4 style='text-indent:35.45pt;line-height:150%'><u>3.4-Conclusion<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoBodyTextIndent>A lheure actuelle, dans les exemples cits, il na pas encore t possible dobtenir des animaux dveloppant lensemble des symptmes caractristiques du vieillissement crbral ou des maladies neurodgnratives de lhomme. Cependant, il est possible dutiliser des animaux gs (rongeurs, primates) afin daborder ltude de laltration de la mmoire. Mme sils ne sont pas susceptibles de reproduire exactement toute l'tendue des dficits cliniques et anatomo-pathologiques observs chez lhomme, ils contribuent  apporter de nombreuses informations dans ces diffrents domaines.</p>  <p class=MsoNormal style='line-height:150%;mso-hyphenate:none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='line-height:150%;mso-hyphenate:none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='line-height:150%;mso-hyphenate:none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='line-height:150%;mso-hyphenate:none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='line-height:150%;mso-hyphenate:none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='line-height:150%;mso-hyphenate:none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='line-height:150%;mso-hyphenate:none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h2 align=left style='text-align:left'>IV- Microcebus murinus, un modle de vieillissement<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>crbral normal et pathologique</h2>  <p class=MsoNormal><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h3>1- Systmatique et biologie</h3>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les lmuriens malgaches font partie, avec dautres espces africaines et asiatiques, du sous ordre des Strepsirhini, ordre des primates. Microcebus murinus ou microcbe murin est un prosimien lmuriforme appartenant  la famille des Cheirogaleidae. Cette famille regroupe 5 genres et 8 espces de petits lmuriens nocturnes. Le genre Microcebus comprend 3 espces : M. myoxinus, M. rufus et M. murinus. Le genre Microcbe, originaire de Madagascar, est lune des plus petites espces de lmurien. Il mesure 24 cm environ (tronc : 12cm ; queue : 12 cm) son pelage est gris lav de roux et clairci sur labdomen. Il possde de larges oreilles membraneuses et des yeux prominents adapts  la vision de nuit. Dans la nature, le microcbe est arboricole. Il se nourrit de fruits, dinsectes et de fleurs (Petter <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1977). Durant la phase dactivit nocturne, il est agile et se dplace en courant et sautant de branches en branches par dtente des pattes postrieures tout en gardant le corps horizontal. Les moyens de communication utiliss entre individus se composent de nombreux signaux auditifs et olfactifs (urines, fces et salive) pour le marquage du territoire. Pendant la phase de repos diurne, on retrouve plusieurs microcbes serrs les uns contre les autres, le plus souvent ramasss en boule dans des nids amnags dans des trous darbres ou constitus de feuilles formant des boules dans les buissons. Durant les priodes de jours longs  Madagascar (mai  octobre sous nos latitudes), le mtabolisme des animaux est lev et ils ont une activit locomotrice importante.</span></p>  <h3>2- Conditions dlevage en captivit</h3>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Le microcbe atteint sa maturit sexuelle  6-8 mois et vit 3-4 ans dans son biotope naturel, tandis quen levage, sa dure de vie peut tre prolonge jusqu 13 ans. Les dcs sobservent en moyenne entre 9 et 11 ans. Cest un animal  cycle sexuel saisonnier et sa reproduction en captivit comme dans la nature dpend troitement de la photopriode. Ainsi, llevage est maintenu soit en cycle naturel soit en cycle artificiel acclr de 3 mois de jours courts (8 h) et 5 mois de jours longs (14 h). La priode de jours longs correspond  la priode dactivit sexuelle du microcbe durant laquelle on observe un dveloppement testiculaire chez les mles et plusieurs oestrus chez la femelle. Les femelles mettent bas deux  trois petits. A lintrieur des box dlevage, la temprature doit tre de 24  2C. Le poids dun microcbe en captivit est compris entre 70 et 100 grammes. Le rgime alimentaire est tabli  base de lait concentr sucr additionn de crales, de fruits, de pain dpices et dinsectes (vers de farine). Les microcbes doublent pratiquement leur poids corporel durant la saison hivernale (repos sexuel). Les rserves de graisse se localisent au niveau de la queue et il est parfois ncessaire de les rationner. En captivit, le jour, les animaux se rfugient dans leur nichoir ou dans des cylindres en plastique dans lesquels ils se faufilent  labri des regards, ce qui remplace les cavits naturelles des troncs darbres. Une grande partie des comportements est dirige vers leurs congnres. Ils sont sociables et craintifs et communiquent par des cris aigus dalerte, de dfense, dagressivit. Les missions de moyennes frquences correspondent  des comportements de contact ou de refus durant la nuit (activit circadienne). Lors de la rencontre du partenaire sexuel, on peut entendre un ronronnement. Les conditions dlevage sont conformes  la lgislation de la Convention de Washington (1984) et lanimalerie situe sur le campus universitaire a t homologue.</p>  <p class=MsoBodyTextIndent><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h3>3- Modifications comportementales</h3>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Au cours du vieillissement en captivit, les microcbes prsentent un blanchiment du poil qui survient vers 4-5 ans. Lindividu g subit une baisse des facults sensorielles. En particulier, de nombreux microcbes dveloppent des cataractes. Sa mobilit est rduite, il se dplace de moins en moins par bonds et plus lentement. Il a plus de difficults  trouver la nourriture du fait de la perte des repres habituels. Lactivit priodique est drgle, le temps rserv au sommeil est allong et il se nourrit constamment. Il se replie ensuite sur lui-mme : les rapports sociaux saltrent et il se dsintresse de ses congnres et de son environnement.</p>  <p class=MsoBodyTextIndent><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h3>4- Evaluation des capacits cognitives </h3>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Des tudes comportementales ont rvl que les microcbes gs prsentent une altration de la mmoire de travail alors que la mmoire de rfrence est prserve dans un labyrinthe radial (Picq, 1993). Au cours dune tche de rponse diffre, les performances de ces animaux diminuent (Picq, 1995) et la ralisation du test de DNMS  composante spatiale a montr une baisse des performances de la mmoire pisodique chez les microcbes gs par rapport aux jeunes (Dhenain, 1998). La mmoire dclarative serait altre mais pas la mmoire procdurale.</p>  <p class=MsoBodyTextIndent><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoBodyTextIndent><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h3>5- Vieillissement crbral chez Microcebus murinus</h3>  <p class=MsoBodyTextIndent><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Lanalyse au laboratoire dune centaine de cerveaux de ce prosimien g de 1  13 ans, a permis dobserver dimportantes modifications structurales lies  lge et en particulier les atteintes caractristiques du vieillissement humain et les lsions observes dans certaines pathologies neurodgnratives comme la maladie dAlzheimer (Bons <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 2000).</span></p>  <h4 style='text-indent:35.45pt;line-height:150%'><u>5.1- Atrophie crbrale<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Les tudes post-mortem effectues chez des animaux jeunes et gs ont montr lexistence de changements morphologiques tels que la diminution corticale compense par une dilatation ventriculaire qui serait caractristique dun vieillissement pathologique accompagne de lsions similaires  celles de type Alzheimer (Bons <i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1994). Une tude des cerveaux de microcbes par rsonance magntique nuclaire (RMN) a permis de confirmer, in vivo, lexistence dune atrophie hippocampique (Dhenain, 1998) qui est comparable  celle de patients humains atteints de la maladie dAlzheimer (De Leon </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'>, 1997).</span></p>  <h4 style='text-indent:35.45pt;line-height:150%'><u>5.2- Les marqueurs histologiques<o:p></o:p></u></h4>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Une analyse quantitative et statistique des diffrents types daltrations a mis en vidence plusieurs marqueurs histologiques du vieillissement crbral chez le microcbe, le prsentant comme un modle dtude pour le vieillissement crbral (Jallageas, 1998).</p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>5.2.1- Vieillissement crbral normal</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>La frquence des neurones pyramidaux du cortex crbral renfermant des protines Tau anormales sous leur forme agrge est multiplie par 5 chez les microcbes gs de plus de 7 ans. Les individus gs de 8  13 ans dveloppent galement une gliose astrocytaire rvle par la prsence de protine acide des gliofilaments (GFAP) au sein des astrocytes dont le nombre double dans laire tegmentale ventrale et le locus coeruleus. Une perte de 32% de neurones catcholaminergiques dans laire tegmentale ventrale et de 48% dans le locus coeruleus, ainsi quune perte importante de neurones cholinergiques dans le noyau caud putamen, le globus pallidus et le tubercule olfactif ont t detectes. Les neurones cholinergiques prsentent une cytologie altre : vacuoles intracytoplasmiques, lipofuscines et neurites raccourcis. Une perte de 25% des cellules de Purkinje est observe chez les animaux gs de plus de 6 ans.</p>  <h5 style='margin-left:35.45pt;text-indent:35.45pt;line-height:150%'>5.2.2- Vieillissement crbral pathologique</h5>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><span style='mso-tab-count:1'>&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; </span>Lanalyse de la forme du peptide <span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol; mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol'>b</span></span>-amylode constituant les plaques et de la distribution de ces dernires a permis de dfinir trois groupes danimaux. Le premier groupe prsentait dans le cortex crbral peu de plaques, toutes  un stade prcoce et formes uniquement damylode <span style='font-family:Symbol;mso-char-type: symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol; mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span>1-42. Pour le deuxime groupe, les plaques damylode <span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol; mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol'>b</span></span>1-42 taient deux  trois fois plus nombreuses que dans le premier groupe. Le troisime groupe constitu de 8% danimaux de plus de 5,5 ans possdaient un grand nombre de plaques diffuses formes damylode <span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span>1-42 et galement quelques plaques compactes damylode <span style='font-family: Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span>1-42 et damylode <span style='font-family:Symbol;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family: Symbol'><span style='mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>b</span></span>1-40.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'>Chez dautres animaux, une augmentation trs significative des marqueurs du vieillissement a t observ. La frquence des neurones contenant des protines Tau agrges a doubl voire mme tripl (quintupl dans un cas). Des protines Tau-PHF positives taient prsentes au sein des neurones corticaux dans certains cas. La frquence des astrocytes GFAP positifs a galement double et parfois quintuple et la perte des cellules de Purkinje atteignait 34%. Ces rsultats ont suggr une maladie neuropathologique de type Alzheimer.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%;mso-hyphenate: none'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <h2 style='line-height:150%'>V-BUT DE L'ETUDE</h2>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;text-indent:35.45pt;line-height: 150%;mso-hyphenate:none'>Les investigations ralises jusqu' prsent sur le cerveau de Microcebus murinus ont montr qu'il tait susceptible de dvelopper naturellement les lsions histologiques caractrisant le vieillissement crbral normal ainsi que certaines lsions prsentes au cours de la maladie d'Alzheimer. (Bons <i>et al</i><span style='font-style:normal'>., 1990). Comme la plupart des affections observes chez l'homme sont diagnostiques par des examens cliniques, un programme de tests cognitifs permettant lvaluation des facults mnsiques de Microcebus murinus a t dvelopp. Aprs ajustement des conditions et mise en place d'un matriel adapt aux microcbes, nous tenterons de dfinir des tapes dans l'volution des performances cognitives au cours du vieillissement et de diffrencier les modifications normales lies  l'ge de la dtrioration due  certaines pathologies. Une tude comportementale transversale sera ralise sur 38 microcbes gs de 1  14 ans. Les tests utiliss sont bass sur les travaux de Roberts </span><i>et al.</i><span  style='font-style:normal'> (1988) sur le singe et de Sahakian </span><i>et al.</i><span style='font-style:normal'> (1988) sur les humains. La srie de tests fera intervenir la discrimination visuelle simple, la rponse spatiale retarde, le dplacement de l'attention, la raction  la nouveaut. </span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify;line-height:150%'><b><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></b></p>  <span style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language: FR'><br clear=ALL style='mso-special-character:line-break;page-break-before: always'> </span>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ABRAHAM C.R., SELKOE D.J., POTTER H., PRICE D.L., CORK L.C. (1989) - Alpha 1-antichymotrypsin is present together with the beta-protein in monkey brain amyloid deposits. Neuroscience. 32 (3) : 715-720.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>AGGLETON J.P. (1986) - Memory impairments caused by experimental thalamic lesions in monkeys. Rev. Neurol. (Paris). 142 (4) : 418-24<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>AGUZZI A., BRANDNER S., SURE U., RUEDI D., ISENMANN S. (1994) - Transgenic and knock-out mice : models of neurological disease. Brain Pathol. 4 (1) : 3-20.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ALBERT M., COHEN C. (1992) - The Test for Severe Impairment : an instrument for the assessment of patients with severe cognitive dysfunction. </span><span lang=DE style='mso-ansi-language:DE'>J Am Geriatr Soc. </span><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>May ; 40 (5) : 449-53.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ALBERT M.S. (1981) - Geriatric neuropsychology. J. Consult. Clin. Pschol. 49 (6) 835-850.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ALBERT M.S. (1996) - Cognitive and neurobiologic markers of early Alzheimer disease. </span><span lang=DE style='mso-ansi-language:DE'>Proc Natl Acad Sci U S A. Nov 26 ; 93 (24) : 13547-51.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=DE style='mso-ansi-language: DE'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=DE style='mso-ansi-language: DE'>ALZHEIMER A. (1907) - Uber eine eigenartige Erkrantung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift fr Psychiatrie. </span><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>64, 146-148.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ANDERSON J.R., ANTHOUARD M., DE MONTE M., KEMPF J. (1993) - Differences in performance of young and old monkeys on a visuospatial memory task Q J Exp Psychol B. Nov ; 46 (4) : 391-8.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ANDERSON J.R., DE MONTE M., KEMPF J. (1996 ) - Discrimination learning and multiple reversals in young adult and older monkeys (Macaca arctoides). Q J Exp Psychol B. Aug ; 49 (3) : 193-200.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ANDO S., OHASHI Y. (1991) - Longitudinal study on age-related changes of working and reference memory in the rat. </span><span lang=DE style='mso-ansi-language:DE'>Jul 8 ; 128 (1) : 17-20. <o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=DE style='mso-ansi-language: DE'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=DE style='mso-ansi-language: DE'>ARENDT T, HANISCH F, HOLZER M, BRUCKNER MK. </span><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>(1994) - In vivo phosphorylation in the rat basal nucleus induces PHF-like and APP immunoreactivity. Neuroreport. Jun 27 ; 5(11) : 1397-400.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ARENDT T, HOLZER M, FRUTH R, BRUCKNER MK, GARTNER U. (1995) - Paired helical filament-like phosphorylation of tau, deposition of beta/A4-amyloid and memory impairment in rat induced by chronic inhibition of phosphatase 1 and 2A. Neuroscience. Dec;69(3):691-8.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ARNSTEN A.F., GOLDMAN-RAKIC P.S. (1985) - Catecholamines and cognitive decline in aged nonhuman primates. Ann N Y Acad Sci. 444 : 218-34.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ARRIAGADA P.V., GROWDON J.H., HEDLEY-WHYTE E.T., HYMAN B.T. (1992) - Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease. Neurology. 42 (3), 631-639.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ATKINSON R.C., SHIFFRIN R.M. (1968) - Human memory : A proposed system and<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>its control processes. InK.W. Spence and JT Spence (Eds.), The psychology of learning and motivation. New York : Academic press. pp 89-195. <o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BACHEVALIER J., LANDIS L.S., WALKER L.C., BRICKSON M., MISHKIN M., PRICE D.L., Cork L.C. (1991) - Reversals of a spatial discrimination but not of a aged monkeys exhibit behavioral deficits indicative of widespread cerebral dysfunction. </span>Neurobiol Aging. 12 (2) : 99 111.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>BADDELEY A.D. (1996) - La mmoire de travail : interface entre mmoire et cognition. In Solal : Systmes de mmoire chez lanimal et chez lhomme. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language: EN-GB'>343-357.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BARDAKDJIAN J., TARDY M., PIMOULE C., GONNARD P. (1979) - GABA metabolism in cultured glial cells. Neurochem. Res. 4, 519-529.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BARNES C.A., NADEL L., HONING W.R. (1980) - Spatial memory deficit in senescence rats. Canadian J. Psychol. 34 : 29.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BARTUS R.T. (1988) - The need of common perspectives in the development and use of animal models for age-related cognitive and neurodegenerative disorders. Neurobiology of aging. 9 : 445-451.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BARTUS R.T., DEAN R.L., FLEMING D.L. (1979) - Aging in the rhesus monkey : effects on visual discrimination learning and reversal learning. J. gerontol. 34 (2) : 209-19.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BAYLES K. A., TOMOEDA C. K., KASZNIAK A.W., STERN L. Z., EAGANS K. (1985) - Verbal perseveration of dementia patients. </span>Brain Lang. 25 (1), 102-116.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>BECKER J.T., NEBES R.D., BOLLER F. (1987) - La neuropsychologie du vieillissement normal. In : Botez M.I., ed. Neuropsychologie clinique et neurologie du comportement. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>371-379.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BENTON A.L. (1972) - Abbreviated versions of the Visual Retention Test. J. Psychol. Mar ; 80 : 189-92<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BERG L. (1984) - Clinical Dementia Rating. Br. J. Psychiatry. Sep ; 145 : 339.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BERLYNE D.E. (1955) - J. Comp. Physiol. 48, 238.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BIGNAMI A., DAHL D., RUEGER D.C. (1980) - Glial fibrillary acidic protein in normal neural cells and in pathological conditions. In &quot;Advances in Cellular Neurobiology&quot; vol.1. Academic Press, New York. 285-309.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>BOLLER F., FORETTE F., KHACHATURIAN Z., PONCET M., CHRISTEN Y. (1992) - Eds., Heterogeneity of Alzheimers disease, (Springer-Verlag, Berlin).</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>BONS N., KELLER E., MESTRE-FRANCES N., CALENDA A. (2000) - Modle animal du vieillissement crbral : recherche de critres de lvolution de la sant crbrale du primate Microcebus murinus avec lge. In Attention la mmoire, Solal eds. pp 77-94.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BONS N., MESTRE N., RITCHIE K., PETTER A., PODLISNY M., SELKOE D. (1994) - Identification of amyloid b protein in the brain of the small short-lived lemurain primate Microcebus murinus. Neurobiol. Aging. 15, 215-220.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BONS N., PETTER A., MESTRE N. (1990) - Evidence of behavioral and histological signs of senile dementia in a lemurian primate, Microcebus murinus. Neuroendoc. 52 (suppl.1), 134.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BONS N., SILHOL S., BARBIE V., MESTRE-FRANCES N., ALBE-FESSARD D. (1998) - A stereotaxic atlas of the Grey lesser mouse lemur brain (Microcebus murinus). Brain. Res. Bull. May ; 46 (1-2) : 1-173.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BOURAS C., HOF<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>P. R., MORRISON J. H. (1993) - Neurofibrillary tangle densities in the hippocampal formation in a non-demented population define subgroups of patients with differential early pathologic changes. Neurosci. Lett. 153 (2), 131-135.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BOWDEN D.M., WILLIAMS D.D. (1984) - Aging Adv. Vet. Sci. Comp. Med. 1984 ; 28 : 305-41.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BRAAK H., BRAAK E. (1991) - Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta. Neuropathol. 82, 239-259.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BRODY H. (1976) - An examination of cerebral cortex and brainstem in aging. In &quot;Neurobiology of Aging&quot; R.D. Terry and S. Gershon (eds), Raven Press, New York. 177-182.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>BUSCHKE H., SLIWINSKI M.J., KUSLANSKY G., LIPTON R.B. (1997) - Diagnosis of early dementia by the Double Memory Test : encoding specificity improves diagnostic sensitivity and specificity. Neurology. Apr ; 48(4) : 989-97.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>CAPUTO C.B., SYGOSWSKI L.A., SCOTT C.W., SOBEL I.R. (1992) - Role of Tau in polymerization of peptides from b-amyloid precursor protein. Brain. Res. 597, 227-232.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>CAVOY A, DELACOUR J. (1993) - Spatial but not object recognition is impaired by aging in rats. Physiol. Behav. Mar ; 53 (3) : 527-30.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>COLLETTE F., SALMON E., VAN DER LINDEN M., DEGUELDRE C., FRANCK G. (1997) - Functional anatomy of verbal and visuospatial span tasks in Alzheimer's disease. </span><span lang=DE style='mso-ansi-language: DE'>Hum. Brain. Mapp.5 (2) : 110-8.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=DE style='mso-ansi-language: DE'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>CONVENTION DE WASHINGTON. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>(1984) - The International Primate Trade. Vol. 1 : Legislation, Trade and Captive Breeding. In, D. Mack and R.A. Mittermeier (Eds.), TRAFFIC, USA, Washington, D.C.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>CORK L.C. (1993) - Plaques in prefrontal cortex of aged, behaviorally-tested rhesus monkeys : incidence, distribution, and relationship to task performnance. Neurobiology of Aging. 14 : 675-676.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>CORK L.C., POWERS R.E., SELKOE D.J., DAVIES P., GEYER J.J., PRICE D.L. (1988) - Neurofibrillary tangles and senile plaques in aged bears. J. Neuropath. Exp. Neurol. 47, 629-641.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>CROWTHER R.A. (1991) - Straight and paired helical filaments in Alzheimer's disease have a common structural unit. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88, 2288-2292.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DAHL D., BIGMANI A. (1975) - Glial fibrillary acidic protein from normal and gliosed human brain demonstration of multiple related polypeptides. Biochem. Biophys. Acta. 381, 41-51.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DAVIES P. (1994) - Strategies for the development of therapeutics for Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging. 15 Suppl 2 : S53-4.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DE LEON M.J., GEORGE A.E., GOLOMB J., ET A.L. (1997)  Frequency of hippocampal formation atrophy in normal aging and Alzheimers disease. Neurobiology of aging. </span>18 (1) : 1-11.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>DEFOSSEZ A., PERSUY P., TRAMU G., DELACOURTE A. (1986) - Etude immunohistochimique des lsions lmentaires de la maladie d'Alzheimer. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>L'encphale 12, 161-168.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DELACOURTE A., BUEE L. (1997) - Normal and pathological Tau proteins as factors for microtubule assembly. Int. Rev. Cytol. vol. 171, 167-224.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DELACOURTE A., BUEE L. (2000) - Tau pathology : a marker of neurodegenerative disorders. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'>Curr. Opin. Neurol. Aug ; 13 (4) : 371-6.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'>DELACOURTE A., DAVID J.P., SERGEANT N., BUEE L., WATTEZ A., VERMERSCH P., GHOZALI F., FALLET-BIANCO C., PASQUIER F., LEBERT F., PETIT H., DI MENZA C. (1999) - The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer's disease. </span><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>Neurology. Apr 12 ; 52 (6) : 1158-65.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DELACOURTE A., FLAMENT S., DIBE E.M., HUBLAU P., SABLONNIERE B., HEMON B., SCHERRER V. et DEFOSSEZ A. (1990) - Pathological protein Tau 64 and 69 are especifically expressed in the somatodendritic domain of the degenerating cortical neurons during Alzheimer's disease : demonstration with a panel of antibodies against tau proteins. Acta. Neuropathol. 80, 111-117.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DELACOURTE A. (1998) - Diagnosis of Alzheimer's disease. Ann. Biol. Clin. (Paris). vol. 56, issue 2, 133-142.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DELIS D.C., FREELAND J., KRAMER J.H., KAPLAN E. (1988) - Integrating clinical assessment with cognitive neuroscience : construct validation of the California Verbal Learning Test. J. Consult. Clin. Psychol. Feb ; 56 (1) : 123-30.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DHENAIN M., DUYCKAERTS C., MICHOT J.L., VOLK A., PICQ J.L., BOLLER F. (1998) - Cerebral T2-weighted signal decrease during aging in the mouse lemur primate reflects iron accumulation. Neurobiol. Aging. Jan-Feb ; 19 (1) : 65-9.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DUFFY P.E., RAPPORT M., GRAF L. (1980) - Glial fibrillary acidic protein and Alzheimer-type senile dementia. Neurology. Jul ; 30 (7 Pt 1) : 778-82.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DUMAS C. (1992) - Object permanence in cats (Felis catus) : an ecological approach to the study of invisible displacements. J. Comp. Psychol. Dec ; 106 (4) : 404-10.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DUYCKAERTS C., BENNECIB M., GRIGNON Y., UCHIHARA T., HE Y., PIETTE F., HAUW J.J. (1997) - Modeling the relation between neurofibrillary tangles and intellectual status. Neurobiol. Aging. May-Jun ; 18 (3) : 267-73.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DUYCKAERTS C., DELAERE P., POULAIN V., BRION J.P., HAUW J.J. (1988) - Does amyloid precede paired helical filaments in the senile plaque ? A study of 15 cases with graded intellectual status in aging and Alzheimers disease. Neurosci. Lett. 91, 354-359.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DUYCKAERTS C., HAUW J.J., BASTERNAIRE F., JAVOY-AGID F., BERTHOUX P. (1986) - Laminar distribution of neocortical senile dementia of the Alzheimer type. Acta. Neuropathol. 70, 249-256.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>DUYCKAERTS C., HAUW J.J., BASTERNAIRE F., PIETTE F., POULAIN V., RAINSARD C., JAVOY-AGID F., BERTHAUX P. (1985) - Cortical atrophy in senile dementia of Alzheimer type is mainly due to a decrease in cortical length. Acta. Neuropathol. (Berl) 66, 72-74.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ELIAS P.K., ELIAS M.F. (1976) - Effects of age on learning ability : contributions from the animalitterature. </span><span lang=DE style='mso-ansi-language:DE'>Exp. Ag. Res. 2 : 165-186.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=DE style='mso-ansi-language: DE'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ENNANCEUR ET DELACOUR J. (1988) - A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. Behavioural data. Nov 1 ; 31 (1) : 47-59.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>ERGIS AM. (1994) - Mmoire implicite dans la maladie dAlzheimer dbutante : amorage perceptif et conceptuel (Thse de doctorat). <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>Paris 6.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>FLICKER C., BARTUS R.T., CROOK T.H., FERRIS S.H. (1984) - Effects of aging and dementia upon recent visuospatial memory. Neurobiol. Aging Winter ; 5 (4) : 275-83.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>FRIEDMAN E., LERER B., KUSTER J. (1983) - Loss of cholinergic neurons in the rat neocortex produces deficits in passive avoidance learning. Pharmacol. Biochem. Behav. Aug ; 19 (2) : 309-12.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>FUNAHASHI S., KUBOTA K. (1994) - Working memory and prefrontal cortex. </span>Neurosci. Res. Nov ; 21 (1) : 1-11.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>GALLAGHER M., BURWELL R., BURCHINAL M. (1993) - Severity of spatial learning impairment in aging : development of learning index for performance in the Morris water maze. Behav. Neurosci. 107 (4) : 618-626.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>GAMES D., ADAMS D., ALESSANDRINI R., BARBOUR R., BERTHELETTE P., BLACKWELL C., CARR T., CLEMENS J., DONALDSON T., GILLESPIE F.  (1995) - Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein. Nature. Feb 9 ; 373 (6514) : 523-7.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>GEARING M., REBECK G.W., HYMAN B.T., TIGGES J., MIRRA S.S. (1994) - Neuropathology and apolipoprotein E profile of aged chimpanzees: implications for Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A Sep 27 ; 91 (20) : 9382-6.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>GEARING M., TIGGES J., MORI H., MIRRA S.S. (1997) - b-amylod ( Ab) deposition in the brains aged orangutans. Neurobiology of aging. 18 (2) : 139-146.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>GLENNER G.G. (1981) - Amyloid deposits and amyloidosis : the beta fibrilloses. N. Engl. J. 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Sep ; 6 (3) : 299-309.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>GOOCH M.D., STENNETT D.J. (1996) - Molecular basis of Alzheimer's disease. Am. J. Health Syst. Pharm. 53, 1545-1557.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>HANSEN L.A., ARMSTRONG D.M., TERRY R.D. (1987) - An immunohistochemical quantification of fibrous astrocytes in the aging human cerebral cortex. Neurobiol. Aging. 8, 1-6.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>HARLOW H.F. (1949) - psychol. rev. 56, 51.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>HAUW J.J., DUYCKAERTS C., DELAERE P., CHAUNU M.P. (1988b)  Hypothse : maladie d'Alzheimer, amylode, microglie et astrocytes. </span>Rev. Neurol. (Paris). 144, 155-157.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>HAUW J.J., VIGNOLO P., DUYCKAERTS C., BECK H., HENRY J.F., LAURENT M., PIETTE F., SACHET A., BERTHAUX P. (1986) - Etude neuropathologique de 12 centenaires. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language: EN-GB'>Rev. Neurol. 142, 107-115.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>HIGGINS L.S., CORDELL B. (1996) - Genetically Engineered Animal Models of Alzheimer's Disease Methods. Dec ; 10 (3) : 384-91.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>HSIAO K., CHAPMAN P., NILSEN S., ECKMAN C., HARIGAYA Y., YOUNKIN S., YANG F., COLE G. (1996) - Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice. Science. Oct 4 ; 274 (5284) : 99-102.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>HUGUES R.N. (1968) - Anim. Behav. 16, 92.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>HUMPHREYS GW, RIDDOCH MJ. </span>(1993) - Object agnosias. Baillieres Clin. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language: EN-GB'>Neurol. Aug ; 2(2) : 339-59<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>IHARA Y., NUKINA N., MIURA R., OGAWARA M. (1986) - Phosphorylated Tau protein is integrated into paired helical filaments in Alzheimer's disease. J. Biochem. (Tokyo) 99, 1807-1810.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>IKEDA K., AKIYAMA H., KONDO H., HAGA C., TANNO E., TOKUDA T., IKEDA S. (1995) - Thorn-shaped astrocytes : possibly secondarily induced tau-positive glial fibrillary tangles. Acta. Neuropathol. Berl. 90, 620-625.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>IQBAL K., GRUNDKE-IQBAL I., WISNIEWSKI H.M., TERRY R.D. (1977a) - On neurofilament and neurotubule proteins from human autopsy tissue. J. Neurochem. 29, 417-424.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>IWATSUBO T., ODAKA A., SUZUKI N., MIZUSAWA H., NUKINA N., IHARA Y. (1994) - Visualization of A beta 42(43) and A beta 40 in senile plaques with end-specific A beta monoclonals : evidence that an initially deposited species is A beta 42 (43). Neuron. Jul ; 13 (1) : 45-53.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>JACOBY L.L., WOLOSHYN V., KELLEY C. (1989) - Becoming famous without being recognized : Inconscious influences of memory produced by dividing attention. </span>J. Exp. Psychology General. 118, 115-125.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>JALLAGEAS V., MESTRE-FRANCES N., PETTER A., BONS N. (1998) - Identification de marqueurs du vieillissement crbral normal et pathologique chez Microcebus murinus. Lanne Grontologique. 5, 167-168.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>JANKOWIAK J., KNOEFEL J.E, ALBERT M.L. (1991) - Vieillissement et maladie dAlzheimer. <span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>In Signoret J-L, Hauw J-J, ed. </span>Maladie dAlzheimer et autres dmences. Paris : Mdecines Sciences Flammarion. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>213-222.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>JANUS C., AZHAR CHISHTI M., WESTAWAY D. (2000) - Transgenic mouse models of Alzheimer's disease. Biochim. Biophys. Acta. Jul 26 ; 1502 (1) : 63-75.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>JOHNSON-WOOD K., LEE M., ET AL. (1997) - Amylod precursor protein processing and Ab42 deposition in a transgenic mouse model of Alzheimer disease. The proceedings of National Academy of sciences USA. 94 : 1550-1555.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'>JORDAN S.W. (1971) - Central Nervous System. </span><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>Hum. Pathol. 2, 561.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>KEMPER T. (1984) - Neuroanatomical and neuropathological changes in normal aging and in dementia. In &quot;Clinical Neurology of Aging&quot; Albert L.M. (eds), New York, Oxford University Press. 9-52.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>KIDD M. (1963) - Paired helical filaments in electron microscopy in Alzheimer's disease. </span>Nature. 197, 192-193.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>KIMELBERG H., NOREMBERG M. (1989) - Les astrocytes. Pour la Science. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language: EN-GB'>140, 78-90.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>KOSIK K.S. (1993) - The molecular and cellular biology of Tau. Brain Pathology. 3, 39-43.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>KOSIK K.S., QIU W.Q., GREENBERG S. (1996) - Cellular signaling pathways and cytoskeletal organization. Ann. N-Y Acad. Sci. 777, 114-120.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>LAI Z., MOSS M.B., KILLIANY R.J., ROSENE D.L., HERNDON J.G. - (1995) -Executive system dysfunction in the aged monkey : spatial and object reversal learning, Neurobiol. Aging. 16 947954.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>LEYLAND M., ROBBINS T., IVERSEN S.D. (1976) - Anim. Learn. Behav. 4, 261.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>LINDNER M.D. (1997) - Reliability, distribution, and validity of age-related cognitive deficits in the Morris Water Maze. Neurobiol. Learn. Mem. Nov ; 68 (3) : 203-220.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>LINDNER M.D., BALCH A.H., VANDERMAELEN C.P. (1992) - Short forms of the &quot;reference&quot; and &quot;working-memory&quot; Morris water maze for assessing age-related deficits. Behav. Neural. Biol. 58 (2) : 94-102.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>LOVESTONE S., REYNOLDS C.H. (1997) - The phosphorylation of tau : a critical stage in neurodevelopment and neurodegenerative processes. </span>Neuroscience. May ; 78 (2) : 309-24.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>LUSSIER I., MLENFANT D., PERETZ I., BELLEVILLE S. (1993) - Cractrisation des troubles de la mmoire dans la dmence de type Alzheimer. In : Habib M, Joanette Y, Puel M, ed. Dmence et syndromes Dmentiels. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>Paris : Masson.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>MATTIS S. (1976) - Mental status examination for organic mentalsyndrome in the elderly patient. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>In Geriatric Psychiatry, Bellak L, Karasu TE (eds). </span><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>Grune and Stratton : New York.77121.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>MC DOUGALL W. (1908) - An introduction to social psychology. Methuen, London.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>MEDIN D.L., O'NEIL P., SMELTZ E., DAVIS R.T. (1973)- Age differences in retention of concurrent discrimination problems in monkeys. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>J. Gerontol. Jan ; 28 (1) : 63-7.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>MENDEZ M.F., MENDEZ M.A., MARTIN R., SMYTH K.A., WHITEHOUSE P.J. (1990) - Complex visual disturbances in Alzheimer's disease. Neurology. Mar ; 40 (3 Pt 1) : 439-43.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>MISHKIN M., Memory in monkeys severely impaired by com-bined but not by separate removal of amygdala and hippocam-pus, Nature. 273 (1978) 297298.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>MORAN P.M., HIGGINS L.S., CORDELL B., MOSER P.C. (1995) - Age-related learning deficits in transgenic mouse expressing the 751-amino acid isoform of the human b-amylod precursor protein. The proceedings of National Academy of sciences USA. 92 : 5341-5345.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>MORRIS R. (1984) - Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>J. Neurosci. Methods. </span><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>May ; 11 (1) : 47-67.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>MOSS H.E., MARSLEN-WILSON W.D. (1993) - Access to word meanings during spoken language comprehension : effects of sentential semantic context. J. Exp. Psychol. Learn. Mem. Cogn. Nov ; 19 (6) : 1254-76.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>MOSS M.B., KILLIANY R.J., ZONA C. LAI, ROSENE D.L., HERNDON G - (1997) - Neurobiology of Aging. Vol. 18, No. 1, pp. 1319.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>MOSS, M.B., ROSENE, D.L. AND PETERS A.  (1988) - Effects of aging on visual recognition memory in the rhesus monkey, Neurobiol. Aging, 9, 495502. Neuropsychological and neurophysiological changes in healthy adult humans across the age range, Neurobiol. Aging. 9, 495502.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>NAKAMURA S., NAKAYAMA H., GOTO N., ONO-OCHIKUBO F., SAKAKIBARA I., YOSHIKAWA Y. - (1995) - Histopathological studies on senile plaques and cerebral amyloid angiopathy in aged cynomolgus monkeys. Exp. Anim. Oct ; 43 (5) : 711-8.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>NEBES R.D. (1992) - Cognitives dysfunction in Alzheimers disease. In Craik FIM, Salthouse TA, ed. The Handbook of Aging and cognition. Hillsdale, New jersey : Lawrence Erlbaum Associates. 373-446.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>NOVAK M.A., SUOMI S.J., BOWMAN R.E., MOHR D. (1991) - Problem solving in elderly sophisticated and naive monkeys. J. Gerontol. May ; 46 (3) : P102-8.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>OSCAR-BERMAN M., BONNER R.T. (1985)  Matching and delayed matching-to-sample performance as measures of visual processing, selective attention, and memory in aging and alcoholic individuals. Neuropsychologia. 23 (5) : 639-51<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>PAPASOZOMENOS, S.C. (1989) - Tau protein immunoreactivity in dementia of the Alzheimer type : I. Morphology, evolution, distribution, and pathogenetic implications. Lab. Invest. 60, 123-137.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>PATEL A.J., WEIR M.D., HUNT A., TAHOURDIN C.S.M., THOMAS D.V.G.T. (1985) - Distribution of glutamine synthetase and glial fibrillary acidic protein and correlation of glutamine synthetase with glutamate decarboxylase in different regions of the rat central nervous system. Brain. Res. 331, 1-9.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>PAVLOV I.P. (1927) - Conditioned reflexes : an investigation of the physiological activity of the cerebral cortex. London : Oxford University Press.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>PETERS A., ROSENE D.L., MOSS M.B., KEMPER T.L., ABRAHAM C.R., TIGGES J., ALBERT M.S.  (1996) - Neurobiological bases of age-related cognitive decline in the rhesus monkey. J. Neuropathol. Exp. Neurol. Aug ; 55 (8) : 861-74.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>PETRIDES M. (1994) - Frontal lobes and behaviour. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>Curr. Opin. Neurobiol. </span>Apr ; 4 (2) : 207-11.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>PETTER J.J., ALBIGNAC R., RUMPLER Y. (1977)  Etude des lmuriens malgaches actuels. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>Faune de Madagascar, Orstom-CNRS 5eds. 44, 29-79.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>PICQ J.L. (1993) - Radial Maze performance in young and aged grey mouse lemurs (Micrcocebus murinus). Primates. 24 (2) : 223-226.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>PICQ J.L. (1995) - Effects of aging upon recent memory in Microcebus murinus. Aging (Milano). Feb ; 7 (1) : 17-22.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>PODURI A., GEARING M., REBECK G.W., MIRRA S.S., TIGGES J., HYMAN B.T.  (1994) - Apolipoprotein E4 and beta amyloid in senile plaques and cerebral blood vessels of aged rhesus monkeys. Am. J. Pathol. Jun ; 144 (6) : 1183-7.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>POUCET B., BENHAMOU S. (1997) - The neuropsychology of spatial cognition in the rat. Crit. Rev. Neurobiol. 11 (2-3) : 101-20.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>PRESTY D.H., BACHEVALIER K.J., WALKER L.C., STRUBEL D.L., PRICE D.L., MISHKIN M., CORK L.C. (1987) - Age differences in recognition memory or the rhesus monkey (Macaca mulatta). Neurobiol. Aging. Sep-Oct ; 8 (5) : 435-40.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>PRICE B.H., GURVIT H., WEINTRAUB S., GEULA C., LEIMKUHLER E., MESULAM M. (1993) - Neuropsychological patterns and language deficits in 20 consecutive cases of autopsy-confirmed Alzheimer's disease. Arch. Neurol. Sep ; 50 (9) : 931-7.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>RAPP P. (1993) - Neuropsychological analysis of learning and memory in the aged nonhuman primate. Neurobiol. Aging. Nov-Dec ; 14 (6) : 627-9.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>RAPP P.R. (1988) - Toward a nonhuman primate model of age-dependent cognitive dysfunction. Neurobiol. Aging. Sep-Dec ; 9 (5-6) : 503-5.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>RAPP P.R. (1990) - Visual discrimination and reversal learning in the aged monkey (Macaca mulatta). </span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>Behav Neurosci. Dec;104(6) : 876-84.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>   <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>RAPP P.R. AND AMARAL D.G. (1989) - Evidence for a task-dependent memory dysfunction in the aged monkey. J. Neurosci. 9 3568-3576.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>RAPP P.R., ROSENBERG R.A., GALLAGHER M. (1987) - An evaluation of spatial information processing in aged rats. Behavioral Neuroscience. 101 : 94.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>REEVES R.H, ROBAKIS N.K, OSTER-GRANITE M.L, WISNIEWSKI H.M, COYLE J.T, GEARHART J.D. (1987) - Genetic linkage in the mouse of genes involved in Down syndrome and Alzheimer's disease in man. </span>Brain Res. Sep ; 388 (3) : 215-21.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>REY A. (1964)  Lexamen clinique en psychologie, Paris, Presses universitaires de France.</p>   <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ROBERTS A.C., ROBBINS T.W., EVERITT B.J. (1988) -<span style="mso-spacerun: yes">&nbsp; </span>The effects of intradimensional and extradimensional shifts on visual discrimination learning in humans and non-human primates. Q. J. Exp. Psychol. B. Nov ; 40 (4) : 321-41.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ROEDIGER H.L. (1990) - Implicit memory : retention without remenbering. American psychologist. 45, 1043-1056.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>ROSEN W.G., MOHS R.C., DAVIS K.L. (1984) - A new rating scale for Alzheimer's disease. American Journal of Psychiatry. </span>141:1356-1364.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>ROTROU DE J., FORETTE F. (1996) - Stimulation et rducation cognitives, Maladie dAlzheimer et mdecine de rducation. 11 : 141.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>ROTROU DE J., MOULIN F. (1993) - Revue critique des tests psychomtriques, Thrapie. <span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>48 : 195.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SAHAKIAN B.J., MORRIS R.G., EVENDEN J.L., HEALD A., LEVY R., PHILPOT M., ROBBINS T.W. (1988) - A comparative study of visuospatial memory and learning in Alzheimer-type dementia and Parkinson's disease. Brain. Jun ; 111 ( Pt 3) : 695-718.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SAMUEL W., TERRY R.D., DETERESA R., BUTTERS N., MASLIAH E. (1994) - Clinical correlates of cortical and nucleus basalis pathology in Alzheimer dementia. Arch. Neurol. Aug ; 51 (8) : 772-8<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SCHULTZ C., DEHGHANI F., HUBBARD G.B., THAL D.R., STRUCKHOFF G., BRAAK E., BRAAK H. (2000) - Filamentous tau pathology in nerve cells, astrocytes, and oligodendrocytes of aged baboons. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>J. Neuropathol. Exp. Neurol. Jan ; 59 (1) : 39-52.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'>SELKOE D.J., BELLE D.S., PODLISNY M.B., PRICE D.L., CORK L.C. (1987) - Conservation of brain amylod proteins inaged mammals and human with Alzheimer disease. </span><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>Science. 235 : 873-877.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SENSENBRENNER M., DEVILLERS G., BOCK E., PORTE A. (1980) - Biochemical and ultrastructural studies of cultured rat astroglial cells. Effects of brain extract and dibutyryl cyclic AMP on GFAP and glial filaments. Differentiation. 17, 51-61.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SHERRY D.F. AND SCHACTER D.L. (1987) - The evolution of multiple memory systems. Psychological Review. 94, 439-454.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SHIMADA A., OHTA A., AKIGUCHI I., TAKEDA T. (1992) - Inbred SAM-P/10 as a mouse model of spontaneous, inherited brain atrophy. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>J. Neuropathol. Exp. Neurol. Jul ; 51 (4) : 440-50.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SHUKITT-HALE B., MOUZAKIS G., JOSEPH, J.A. (1998) - Psychomotor and spatial memory performance in aging male Fischer 344 rats. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>Exp. Gerontol. 33 (6), p 615-624.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>SIGNORET J.L. (1991) - Evaluation des troubles de mmoires et des dsordre associs (IPSEN, Paris).</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SIGNORET JL, BENOIT N.(1991) - EXAMINATION AND MEMORY]. </span>Rev. Prat. Apr 1 ; 41(10) : 866-8.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SLOANE J.A., HOLLANDER W., ROSENE D.L., MOSS M.B., KEMPER T., ABRAHAM C.R. (2000) - Astrocytic hypertrophy and altered GFAP degradation with age in subcortical white matter of the rhesus monkey. </span>Brain Res. Apr 17 ; 862 (1-2) : 1-10.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SMALL G. (1997) - Early diagnosis of Alzheimer's disease. New. Dir. Ment; Health Serv. Winter ; (76) : 39-51.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SOFFIE M., BUHOT M.C., POUCET B. (1992) - Cognitive and non-cognitive processes involved in selective object exploration : comparison between young adult and old rats. Physiol. Behav.Nov ; 52 (5) : 1029-35.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SOFFI M., BUHOT M.C., POUCET B. (1993) - Cognitive and non cognitive processes involved in selective objet exploration : comparison between young adult and old rats. Physiol. Behav. Nov, 52 (5) : 1029-35.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>SOFFIE M., LEBLANC P., LAMBERTY Y. (1994) - Aspects cognitifs du vieillissement chez lanimal, in : Le veillissement cognitif, Van Der Linden M, Hupet M. Eds., p.229 (Presses universitaires de France).</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>SOFFIE M., LEJEUNE H. (1993) - Approche des fonctions cognitives chez lanimal g : lespace et le temps, in : Psychologie de la personne ge, Montangero J. Ed., (Presses universitaires de France ).</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SQUIRE L.R. (1992) - Declarative and non declarative memory : multiple brain systems supporting learning and memory ; Journal of Cognitive Neuroscience. 99, 195-231.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>SQUIRE L.R., KNOWLTON B., MUSEN G. (1993) - The structure and organisation of memory. </span>Annu. Rev. Psychol., 44 : 453-495.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>STRUBLE R.G., PRICE J.R. D.L., CORK L.C., PRICE D.L. (1985) - Senile Plaques in cortex of aged normal monkeys. Brain Research. 361 : 267-275.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>STURCHLER-PIERRAT C., ABRAMOWSKI D., DUKE M., WIEDERHOLD K.H., MISTL C., ROTHACHER S., LEDERMANN B., BURKI K., FREY P., PAGANETTI P.A., WARIDEL C., CALHOUN M.E., JUCKER M., PROBST A., STAUFENBIEL M., SOMMER B. (1997) -Two amyloid precursor protein transgenic mouse models with Alzheimer disease-like pathology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Nov 25 ; 94 (24) : 13287-92.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TAKEDA T., HOSOKAWA M., TAKESHITA S., IRINO M., HIGUCHI K., MATSUSHITA T., TOMITA Y., YASUHIRA K., HAMAMOTO H., SHIMIZU K., ISHII M., YAMAMURO T. (1981) - A new murine model of accelerated senescence. Mech. Ageing Dev. Oct ; 17 (2) : 183-94.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TAKEMURA R., KANAI Y., HIROKAWA N. (1991) - In situ localization of tau mRNA in developing rat brain. Neurosci. 44, 393-407.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TARDY M.B., FAGES C., GONNARD P. (1980) - CGMP in primary cultures of glial cells. </span>J. Neurochem. 35, 612-615.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'>TARDY, M. (1990) - Cellules gliales et vieillissement crbral. Alzheimer Actualits n43.</p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TERRY R.D., DETERESA R., LAWRENCE A., HANSEN M.D. (1987) - Neocortical cell counts in normal human adult aging. Ann. Neurol. 21, 530-539.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TERRY R.D., KATZMAN R. (1983) - Senile dementia of the Alzheimer type: defining a disease. In &quot;Neurology of aging&quot; Katzman R., Terry R. (Eds), Philadelphia, 51.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>THOMPSON C.I., FITZSIMONS T.R. (1976) - Age differences in aversively motivated visual discrimination learning and retention in male Sprague-Dawley rats. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'>J. Gerontol. Jan ; 31 (1) : 47-52.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TIERNEY M.C., SZALAI J.P., SNOW W.G., FISHER R.H., NORES A., NADON G., DUNN E., ST GEORGE-HYSLOP P.H. (1996) - Prediction of probable Alzheimer's disease in memory-impaired patients : A prospective longitudinal study. Neurology. Mar ; 46 (3) : 661-5.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TOBO, M. (1984) - Immunohistochemical study of gliosis in the brain of aging and dementia. Fukuoka Igaku Zasshi. 75, 72-88.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TOMLINSON B.E., BLESSED G., ROTH M. (1970) - Observations on the brain of demented old people. </span><span lang=NL style='mso-ansi-language:NL'>J. Neurol. Sci. 11, 205-242.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=NL style='mso-ansi-language: NL'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TULVING E. (1987)  Introduction : Multiple memory systems and consciousness. Human Neurobiology. 6, 67-80.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TULVING E. (1991) - Concept of human memory. In LR Squire, Nm Weinberger, G Lynch, JL Mc Gaugh (Eds.), Organization and locus of change. New York : Oxford University Press.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>TULVING E. (1993) - What is episodic memory ? Current perseptives in Psychological Science ; 2, 67-70.<o:p></o:p></span></p>   <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>UNO H., ALSUM P.B., DONG S., RICHARDSON R., ZIMBRIC M.L., THIEME C.S., HOUSER W.D. (1996) - Cerebral amyloid angiopathy and plaques, and visceral amyloidosis in aged macaques. Neurobiol Aging. Mar-Apr ; 17 (2) : 275-81.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>UNO H. (1994) - The incidence of senile plaques and multiple infarction in ageg macaque brain. Neurobiology of Aging. 14 : 673-674.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>UNO H., WALKER L. C.- (1993) - The age of biosenescence and the incidence of cerebral beta-amyloidosis in aged captive rhesus monkeys. Ann. N.Y. Acad Sci. 695, 232-235.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>VAN DER LINDEN M, WYNS C, VON FRENCKELL R. (1989) - Assessment of memory disorders in the daily life of Alzheimer patients. Acta. Neurol. Belg. May-Oct ; 89 (3-4) : 236-41.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>VAN DER LINDEN M., BREDART S., BEERTEN A. (1994) - Age-related differences in updating working memory. Br. J. Psychol. Feb ; 85 ( Pt 1) : 145-52.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>VERMERSCH P., FRIGARD B., DAVID J. P., FALLET-BIANCO C., DELACOURTE A. (1992) - Presence of abnormally phosphorylated Tau proteins in the entorhinal cortex of aged non-demented subjects. Neurosci. Lett. 144 (1-2), 143-146.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>VERMERSCH P., FRIGARD B., DELACOURTE A. (1992) - Mapping of neurofibrillary degeneration in Alzheimer's disease, evaluation of heterogeneity using the quantification of abnormal Tau proteins. Acta. Neuropathol. 85, 48-54.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>VOYTKO M.L. (1993)- Cognitive changes during normal aging in monkeys assessed with an automated test apparatus. Neurobiol Aging. 14 (6) : 634  44.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>VOYTKO M.L. (1997)- Functional and neurobiological similarities of aged monkeys and humans. Age. 20 (1) : 29  44.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WALKER L.C. (1993) - Comparative neuropathology of aged non human primates. Neurobiology of Aging. 14 : 667.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WALKER L.C., KITT C.A., SCHWAM E. (1987) - Senile plaques in ageg squirrel monkeys. Neurobiology of Aging. 8 : 291-296.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WALKER L.C., KITT C.A., STRUBLE R.G., WAGSTER M.V., PRICE D.L., CORK L.C. (1988) - The neural basis of memory decline in aged monkeys. Neurobiol. Aging. 9 657666.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WALKER L.C., MASTERS C., BEYREUTHER K., PRICE D.L. (1990) -Amyloid in the brains of aged squirrel monkeys. Acta. Neuropathol. (Berl). 80 (4) : 381-7.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WALLACE J.E., KRAUTER E.E., CAMPBELL B.A. (1980) - Animal models of declining memory in the aged: short-term and spatial memory in the aged rat. J. Gerontol. 35 (3), 355-363.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WANG J.Z., GONG C.X., ZAIDI T., GRUNDKE-IQBAL I., IQBAL K. (1995) - Dephosphorylation of Alzheimer paired helical filaments by protein phosphatase-2A and -2B. J. Biol. Chem. Mar 3 ; 270 (9) : 4854-60.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WASHBURN D.A., HOPKINS W.D., RUMBAUGH D.M. (1989) - Automation of learning-set testing : the video-task paradigm. Behav. Res. Methods. Instrum. Compu. 21 (2) : 281-4.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WECHSLER D. (1981) - Wais-R manual - New York, Psychological corporation. <o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WENK G.L. (1993) - Age-related changes in monkey and rodent neurochemistry. Neurobiol. Aging. Nov-Dec ; 14 (6) : 689-90.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WILLIAMS M.A., RICH M.A., REED L.K., JACKSON W.T., LAMARCHE J.A., BOLL T.J. (1998) - Visual reproduction subtest of the Wechsler Memory Scale-Revised : analysis of construct validity. J. Clin. Psychol. Nov ; 54 (7) : 963-71.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WINN P. AND ROBBINS T.W. (1985) - Comparative effects of infusions of 6-hydroxydopamine into nucleus accumbens and anterolateral hypothalamus induced by 6-hydroxydopamine on the response to dopamine agonists, body weight, locomotor activity and measures of exploration in the rat. Neuropharmacol. 24, 251.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WISNIEWSKI H.M., GHETTI B., TERRY R.D.. (1973) - Neuritic (senile) plaques and filamentous changes in aged rhesus monkeys. J. Neurol. 32 : 566-584.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>WYSS J.M., CHAMBLESS B.D., KADISH I., VAN GROEN T. (2000) - Age-related decline in water maze learning and memory in rats : strain differences. Neurobiol. Aging. Sep-Oct 21 (5) : 671-681.<o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'><![if !supportEmptyParas]>&nbsp;<![endif]><o:p></o:p></span></p>  <p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-GB style='mso-ansi-language:EN-GB'>YAGI H., AKIGUCHI I., OHTA A., YAGI N., HOSOKAWA M., TAKEDA T. (1998) - Spontaneous and artificial lesions of magnocellular reticular formation of brainstem deteriorate avoidance learning in senescence-accelerated mouse SAM. </span>Brain. Res. Apr. 27 ; 791 (1-2) : 90-8.</p>  </div>  </body>  </html> 
