“Alteration of ribosome function upon 5-fluorouracil treatment favors cancer cell drug-tolerance”
Dans le cadre du projet d’une collaboration menée par le CRCL de Lyon (avec aussi l’IGF à Montpellier), ce travail s’intéresse aux conséquences moléculaires et cellulaires induites dans le cancer colorectal par le produit de chimiothérapie 5-fluorouracil (5-FU).
Une belle mise en valeur des aspects pluridisciplinaires avec les chercheurs du LIRMM (Julie Ripoll) et de l’INSERM : d’un coté la bio, d’un autre coté l’informatique. Les avancées ne sont possibles que grâce à ces apports, à cette synergie.
Alteration of ribosome function upon 5-fluorouracil treatment favors cancer cell drug-tolerance
Nature Communications volume 13, Article number: 173 (2022)
https://doi.org/10.1038/s41467-021-27847-8
Le 5-fluorouracil (5-FU) est une des molécules les plus utilisées pour le traitement des cancers par chimiothérapie. Son efficacité, particulièrement quand il est associé à d’autres médicaments, est démontrée depuis de nombreuses années. Toutefois, le traitement de certains patients avec ces chimiothérapies est rendu difficile car certains cancers peuvent échapper à ces traitements. Il est donc nécessaire de comprendre les mécanismes moléculaires responsables de cet échappement afin de les contrecarrer pour encore améliorer leur efficacité. Bien que prescrit comme un modulateur de la réplication de l’ADN, le 5-FU interfère aussi en parallèle avec toutes les voies de production de l’ARN. L’ARN est une biomolécule constitutive de plusieurs micro-machines moléculaires, et en particulier les ribosomes qui sont les micro-usines qui synthétisent les protéines. Nos laboratoires viennent de faire une découverte majeure en montrant que le 5-FU s’intègre dans les ARN constituant les ribosomes, ce qui induit une modification importante de leur activité. Plus particulièrement notre étude montre que ces ribosomes modifiés par le 5-FU soutiennent, de façon inattendue, la synthèse d’ARN messagers codant pour des protéines qui permettent la survie des cellules cancéreuses, et donc l’échappement au traitement chimio-thérapeutique. La mise en évidence pour la première fois de ce mécanisme de résistance au traitement par chimiothérapie est importante car elle ouvre des possibilités d’améliorations de ce type de traitements jusqu’à présent totalement inexplorées.L’altération de l’activité des ribosomes qui contiennent du 5-FU a été mise en évidence, entre autres, par l’analyse bioinformatique de données de séquençage à haut débit qui cible tous les ARN traduits par ces ribosomes.